恶性高热

恶性高热 MH,李琦,1,MH为何被称为麻醉医师的噩梦,是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的遗传疾病由药物触发，骨骼肌代谢亢进所致的以骨骼肌代谢紊乱、横纹肌溶解、突发性高热和高代谢状态为特征MH发病率在麻醉人群中为1:50001:100 000国外报道的死亡率5%10%。但我国恶性高热死亡率71.4%,2,MH易感者,常伴发有以下的疾病或症状，如：中央轴空病（Central Core Disease ,CCD）、肌营养不良、先天性骨关节畸形（先天性脊柱侧弯）以及肌肉痉挛、睑下垂、斜视等。 其中，2865的CCD患者为MHS，CCD与MH为等位基因疾病，共同的致病基因为理阿诺碱受体1（ryanodine receptor1，RYR1）。,3,致病基因,目前已发现有6个基因位点与恶性高热有关，即：19q12q13.2上RYR1基因；1q32上CACNA1S基因；7q11.23-21.1上编码L型钙离子通道a2/d亚单位基因；17q11.2-q24上编码钠离子通道基因；5p及3q13.1位点上的基因。但目前被明确的致病基因只有RYR1基因和CACNA1S基因。 Robinson 等认为约50MHS是由RYR1突变所致，而其它部位的基因异常主要起调节作用。,4,诱发因素,2014年2月，匹兹堡大学医学中心医院建立了北美恶性高热登记系统（AMRA）1987年1月1日-2010年1月1日477例，最小患者不足1岁，最大患90岁70%为男性，30%为女性53.9%联合使用吸入麻醉剂与司可林41.7%只使用了吸入麻醉剂2.9%的病例仅使用了司可林1.5%患者未使用吸入麻醉剂或司可林,与吸入麻醉有关53.9%+41.7%=95.6%,5,MH发生时间,既往认为，MH只发生在麻醉诱导及手术期间的观点也正受到新的挑战，2005年Tokunaga等报道一位实施心脏室间隔缺损修补术的18岁女性患者，在麻醉结束后20小时出现典型恶性高热发作，血磷酸肌酸激酶值高达56,900IU/L，五天后死于多系统脏器功能衰竭，最后确诊为MH,6,,Company Logo,MH发生时间,研究还发现恶性高热者易感者(Malignant hyperthermia susceptible, MHS)并不一定在每一次麻醉时都有恶性高热发生，可在第二、第三、甚至在第十二次手术麻醉时发生,这可能与所用麻醉药物剂量及突变的基因位点不同有关。,7,MH发病机制,恶性高热易感者的骨骼肌细胞膜发育缺陷，在诱发药物（主要是挥发性麻醉药和琥铂酰胆碱）作用下，使肌细胞浆内钙离子浓度迅速增高，使肌肉挛缩，产热急剧增加，体温迅速升高。同时产生大量乳酸和二氧化碳，出现酸中毒、低氧血症、高血钾、心律失常等一系列变化，严重者可致患者死亡。,8,MH发病机制,RYR1突变导致恶性高热的发病机制尚不十分清楚。正常骨骼肌是通过兴奋收缩藕联（excitation-contraction coupling）机制而发挥作用的。基因突变导致了骨骼肌细胞膜上RYR1异常。RYR1的结构改变，则使得细胞膜上钙离子通道持续开放，钙离子持续、大量外流，远远超过细胞膜等处能量泵的摄取能力，从而导致肌肉持续收缩，最终肌肉僵直。,9,MH早期临床表现,1热1紧+2快2高皮肤热肌肉紧心率快钠石灰失效快体温迅速明显升高呼末CO2迅速明显升高,,Company Logo,10,典型临床表现,突然发生的高碳酸血症体温急剧升高，可达4546酸中毒骨骼肌僵直血钾增高心动过速，血压异常，呼吸急促意识改变出汗外周白细胞增高酶学改变：肌酸磷酸激酶(CPK）、乳酸脱氢酶(LDH）、谷草转氨酶(GOT）等均可上升 其发作非常突然,可在手术室或在复苏室发生,经过凶猛,病情恶性发展。,11,临床诊断,根据典型的临床表现结合相关的化验检查（主要是磷酸肌酸激酶和肌红蛋白）排除下列可能导致高代谢状态的原因：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、感染、输血反应和某些非特异性诱发药物反应如神经安定综合症等：值得注意的是：确诊恶性高热还需咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验.,12,确诊,金标准：咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验。对有（或可疑）有恶性高热家族史的患者，应尽可能地通过肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，一边指导麻醉用药及麻醉方案的制定。接受检查的对象：包括临床上高度怀疑恶性高热的患者、恶性高热患者的一级亲属、麻醉中出现咬肌痉挛者。,13,需要指出的是:最早出现异常即最敏感的指标是呼气末二氧化碳分压(PETCO2)的增高。 PETCO2的升高往往先于体温升高。Baygendistel提出当病人通气正常，术中PETCO2不明原因升高，应怀疑恶性高热 ,14,治疗,Company Logo,15,治疗,一旦怀疑MH，应立即停止所有可疑麻醉药物和其他药物的使用，如怀疑和吸入麻醉药有关，则应更换麻醉管道或麻醉机 尽早注射丹曲洛林降温：如体表降温，静脉输注冷盐水及给予药物降温(如冬眠合剂)等。体温以降至38为宜尽早建立有创动脉压及中心静脉压监测纠正酸中中毒及高血钾：可静注碳酸氢钠12mmolkg、过度通气、必要时也可输注123的胰岛素和葡萄糖混合液(禁用钙剂，因Ca2可加重MH危象) 纠正心律失常(但禁用利多卡因，因可加重MH发作) 扩充血容量，维持尿量在12mlkg1h 1 肾上腺皮质激素的应用加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期其它对症治疗,16,治疗的特效药物,丹曲洛林（Dantrolene）是目前治疗MH 的唯一特异性药物,它不影响神经肌肉传递或肌肉的电性质,能抑制RYR 通道的Ca2 + 释放,应强调的是尽早使用,因为发生循环衰竭,肌肉血流灌注不佳时,丹曲洛林则不能发挥其作用。 在MH易感猪身上，通过轻度低温（35）或中度低温（33）也能控制MH的发展。,17,丹曲洛林副作用,Burkman报道北美在恶性高热的病人中有约20的复发率。病人易感体质，体温过高均增加复发的可能性。丹曲洛林浓度较低时，可能激活RYR 通道，产生钙离子释放增加而引起恶性高热的复发。 该药具有乏力、恶心及血栓性静脉炎等副作用,18,丹曲洛林临床应用,临床应从1mgkg开始，大静脉快速推注。必要时15min后重复，一般不超过4mgkg。如缺乏丹曲洛林可用普鲁卡因胺15mgkg缓慢静滴。,19,预防方法,详细询问病史，特别注意有无肌肉病、麻醉后高热等个人及家族史；对可疑患者，应尽可能地通过术前肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，指导麻醉用药；对可疑患者，应避免使用诱发恶性高热的药物；麻醉手术过程中除了脉搏、血压、心电图等常规监测外，还应监测PETCO2及体温，密切观察患者病情变化。,20,抢救成功后，我们还需做什么？,病情稳定后，应取患者肌肉标本进行骨骼肌收缩试验明确诊断，并进一步进行基因检测，对其家属进行检查，筛选出易感者。对于易感者可制定合适的麻醉方案，避免恶性高热的发生。恶性高热可再次复发，初次抢救成功并不意味着最终的成功。需加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期,21,恶性高热病例讨论一,患者男性，14岁，ASA分级级；拟行脊柱侧弯后路矫形术，术前化验检查除碱性磷酸酶高外均正常； 麻醉用药包括琥珀胆碱和安氟醚，插管时发现下颌紧，仅能见会厌。手术开始2小时，SpO2下降，最低88%；心率逐渐增快，血压先升高又降至60/40 mmHg；鼻咽温度最高至42.8C； PETCO2至115mmHg；临床诊断为恶性高热,22,恶性高热病例讨论一,处理如下：停吸安氟醚，纯氧过度换气；停止手术，改为平卧位；物理降温（冰帽、冰盐水冲洗）；纠正酸中毒，碱化尿液；化验检查：血磷酸肌酸肌酶4320U/L(正常值18198U/L)；血气：pH 7.15、 K5.66、SBE-15.1；凝血功能异常；肌肉活检:可见玻璃样变性纤维；,23,恶性高热病例讨论一,病情变化：抢救过程中，患者出现伤口渗血，室上速，双下肢痉挛，经心脏按压、电除颤后，病情稳定后转入ICU继续治疗；术后出现血尿、DIC、消化道出血；体温再次升高达41.5C，患者于发病后44小时死亡,24,恶性高热病例讨论二,患者男性,62岁，因“胃癌”行胃癌根治术，ASA分级：级。术前化验检查未见异常，家族史无特殊；麻醉用琥珀胆碱及异氟醚。诱导后6小时发现心电图ST压低、SpO2 降至90%，进一步监测发现PETCO2高至120mmHg，此时患者大汗淋漓，腋温39.6C,临床诊断为恶性高热。在立即采取下列紧急处理措施的同时取腹直肌做咖啡因氟烷骨骼肌离体收缩试验及肌肉的神经病理学检查，并且急查血CK及同工酶、血肌红蛋白、尿肌红蛋白等生化指标,25,恶性高热病例讨论二,停止异氟醚吸入，纯氧(15L/min)过度换气；更换钠石灰，更换麻醉机；物理降温（戴冰帽、输注冷盐水、腹腔及膀胱冰盐水冲洗）；改为全凭静脉麻醉：得普利麻4050mg/h泵入；桡动脉直接测压，测血气（pH7.276, PaCO240.2mmHg, K+5.0mmol/L, SBE-7.4）；给予速尿、5%NaHCO3,26,恶性高热病例讨论二,抢救30分钟后，离体骨骼肌收缩试验确诊该患者为MH患者，继续