肝硬化新医学PPT

,肝硬化,学习目标,掌握肝硬化的病因、分类 、发病机制、临床表现、并发症、治疗原则,熟悉肝硬化鉴别诊断,了解肝硬化的病理变化、预后及预防,案 例 王某，男，39岁，间断牙龈出血2年余，腹胀1个月。患者2年前间断性出现牙龈少量出血，未在意。近1个月来，自感乏力，劳累后明显，出现腹部胀痛，且腹胀逐渐加重，并出现双下肢水肿。既往有乙肝病史。查体：精神差，消瘦，颈部、前胸部见蜘蛛痣，腹部膨隆，脐部突出，移动性浊音阳性，下肢凹陷性水肿。实验室和其他辅助检查：乙肝五项：HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAB(+);肝功能：ALT 160U/L,AST 188U/L,清蛋白30g/L;彩超示：脾大，腹腔积液13.6cm.,肝硬化是一种常见的慢性肝病，可由一种或多种原因引起肝脏损害，肝脏呈进行性、弥漫性、纤维性病变。主要病理改变为肝细胞弥漫变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种病理改变反复交错进行，结果肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而导致肝硬化。该病早期无明显症状，晚期则出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍，直至出现上消化道出血、肝性脑病等并发症死亡。好发年龄35-50岁，男性多见。,病因和发病机制 1.病毒性肝炎 是我国肝硬化最常见病因。主要是乙肝或丙型病毒性肝炎所致，占60%80%，乙肝合并丙型或丁型肝炎病毒重叠感染可加速病情发展，尤其是慢性活动性肝炎，由于肝细胞持续性变性、坏死继发结节状再生及纤维组织增生而逐渐形成肝硬化。从肝炎发展到肝硬化短至数月，长则1020年。 2.慢性酒精中毒 是欧美国家最常见的病因。长期大量饮酒（一般摄入乙醇80g/d,10年以上），其中间代谢产物乙醛对肝有直接损害，先形成脂肪肝，最终导致酒精性肝硬化。,3.药物或化学毒物 长期服用某些药物如甲基多巴、异烟肼、甲基嘌呤、双醋酚丁等，或长期反复接触某些化学毒物如双醋酚丁等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，最后演变成肝硬化。 4.血吸虫病 虫卵主要沉积在汇管区，刺激纤维结缔组织增生，而导致肝纤维化和门静脉高压症，最终形成血吸虫性肝硬化。 5.其他 胆汁淤积、循环障碍、遗传代谢性疾病、慢性肠道感染、营养不良等。,病理改变 大体形态上肝明显缩小，质地变硬，边缘薄锐，表面有弥漫性结节。肝硬化的病理特点是形成假小叶。按结节的形态，可有4种病理类型：小结节型肝硬化：最为常见，结节大小较均匀，直径一般在3-5mm，最大不超过1cm，纤维隔较细；大结节型肝硬化：结节粗大，大小不均，最大的可达5cm或更大，纤维隔宽窄不一；大小结节混合型肝硬化：为上述两型的混合；不完全分隔型肝硬化：纤维隔显著，但肝小叶并不完全被分隔。,临床表现 肝硬化的起病隐匿，病程进展较缓慢，可潜伏数年至数十年以上。少部分也可因大片肝坏死，在数月内发展成肝硬化。临床上通常分为肝硬化代偿期和失代偿期，但两期的界限并不明显，也可因治疗或某些诱因而互相改变。（一）代偿期肝硬化 症状较轻、缺乏特异性。部分病例是在肝活检或外科手术时，甚至尸体解剖时才被发现。以乏力、食欲缺乏出、现较早突出。可伴有恶心、腹胀、上腹隐痛、,腹泻等一般呈间歇性，过劳或有伴发病时明显，经休息或治疗后可缓解。肝常轻度增大，质地偏硬，无或有轻度压痛；脾可轻度或中度增大。肝功能检查多正常或轻度异常。（二）失代偿期肝硬化 症状显著而突出，出现黄疸、腹水、消化道出血及肝性脑病等，提示已进展失代偿期，主要有肝功能减退和门静脉高压两大表现，可有全身多系统症状。,1.肝功能减退的临床表现 （1）全身症状：营养状况较差、皮肤干枯、消瘦、乏力、精神不振、面色晦暗黝黑（肝性病容）、面颊部小血管扩张。还可有不规则低热、水肿、夜盲等。 （2）消化道症状：常有上腹饱胀不适、食欲减退、厌油腻、恶心、呕吐、腹痛、腹胀等，是因肝代谢和门静脉高压时胃肠淤血水肿，消化和吸收障碍所致。半数患者出现黄疸，是因肝细胞摄取、结合及排泄胆红素的功能发生障碍，提示肝细胞有进行性坏死，预后不良。,（3）出血和贫血：常有鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤或瘀斑、女性月经过多等，严重者可发生消化道出血、颅内出血，是由于肝脏合成的凝血因子减少和脾功能亢进所致。大部分患者轻到中度贫血，是因叶酸缺乏、脾功能亢进、肠道吸收障碍和出血等因素引起。 （4）内分泌系统失调：肝功能减退时对雌激素、醛固酮和血管升压素的灭活障碍，使血中水平增高。雌激素增多的表现有：男性患者性欲减退、睾丸萎缩、乳房发育、毛发脱落等。女性患者月经失调、闭经、不孕等。,另外，大多数患者在面部、颈部、胸背部、上肢等静脉引流的区域出现血管蛛（蜘蛛痣）；掌面的鱼际肌、小鱼际和手指末端呈斑片状红斑称为肝掌，均认为与雌激素过多有关；醛固酮和抗利尿激素增多导致水钠潴留，尿量减少，从而引起水肿和腹水形成；由于肾上腺皮质功能减退，部分患者面部尤其眼眶周围和其他暴露部位可见皮肤色素沉着。,2.门静脉高压症的临床表现 肝纤维化及再生结节对肝窦和肝静脉的压迫导致门静脉阻力升高，又因血管活性因子失调，而导致门静脉高压症。门静脉高压症可引起侧支循环开放、脾大及腹水三大临床表现，其他尚有蜘蛛痣、肝掌和肝功能减退的表现。大多数患者根据临床表现即可作出门静脉高压症的诊断。,（1）侧支循环的开放：是门静脉高压症的特征性表现，是诊断门静脉高压症的重要依据，侧支循环开放的主要部位有： 食管-胃底静脉曲张：位于贲门食管邻接处，有15%-50%患者因静脉曲张破裂，而发生呕血和便血，出血量常常较大，可导致休克并危及生命； 痔静脉曲张：位于直肠周围，可发生不同程度的便血；,脐周或腹壁静脉曲张：位于肝镰状韧带周围，出现腹壁静脉曲张一般出现于脐上部，而后扩展到脐周、脐下和下胸部。体检时可发现脐周静脉显著扩张，以脐为中心向四周辐射，脐以上的曲张静脉血流方向向上，脐以下血流方向向下，严重者在脐周出现一团曲状张静脉，形成“海蛇头”，听诊时可闻及静脉“营营”声，按压脾时可有增强。不同部位的静脉曲张其意义不尽相同。比如食管静脉曲张对门静脉高压症具有诊断价值，而腹壁静脉曲张和痔静脉曲张则需注意有无其他因素。,（2）脾大：脾因长期淤血和脾单核一巨噬细胞增生而增大。门静脉性肝硬化患者的肝愈缩小脾大就愈明显，一般为轻、中度脾大，部分可达脐下，如发生脾周围炎，左上腹脾区可有隐痛不适，质地一般较硬。约有1/4伴有脾功能亢进，表现为白细胞减少、血小板减少和增生性贫血。 （3）腹水：腹水是肝硬化失代偿期的重要标志之一，常提示肝硬化已进入晚期，也是最突出的临床表现。出现腹水后患者有腹胀、腹部隆起、下肢水肿，大量腹水时，腹壁绷紧发亮、脐膨出及膈肌抬高，状如蛙腹，患者行走困难，可出现心悸和呼吸困难。,腹水形成的主要因素有：门静脉压力增高：门静脉高压使腹腔脏器的毛细血管床静水压增高，导致组织液回流减少，而漏入腹腔；血浆胶体渗透压下降：肝脏合成清蛋白能力下降，血清蛋白低于25-30g/L时，血浆胶体渗透压降低，血管内液外渗；肝淋巴液生成过多：肝静脉回流受阻时，肝内淋巴液生成增多，超过胸导管引流能力，大量淋巴液自肝包膜和肝门淋巴管渗出（入）腹腔；肾小球滤过率降低：肝硬化时有效循环血容量不足，肾血流量减少，以及继发的肝肾综合征，排钠和排尿减少；其他因素：心房钠尿肽活性下降、抗利尿激素和继发性醛固酮增多等，促使水、钠的重吸收增加而形成腹水。,2.并发症（1）肝性脑病：是严重的并发症和最常见的死亡原因。（2）上消化道大量出血：最常见的并发症，多因食管胃底曲张静脉破裂所致，多突然发生，呕鲜血和（或）有柏油便。大量出血在1000ml以上时，可引起出血性休克，可诱发肝性脑病。（3）感染：肝硬化患者常有免疫力低下，易并发各种感染如支气管炎、肺炎、结核性腹膜炎、胆道感染、肠道感染及革兰阴性杆菌败血症等。出血腹水时常并发自发性细菌性腹膜炎，是肝硬化常见和严重的并发症，其发病率较高，病原菌多为来自肠道的革兰阴性菌，可有发热、腹胀、腹痛、恶心、呕吐与腹泻，严重者有休克，诱发肝性脑病。,（4）原发性肝癌：多在大结节型或大小结节混合型肝硬化基础上发生。病毒性肝炎发生肝癌的危险性较高。当患者出现肝大、肝区疼痛及血性腹水时要考虑此病。血清甲胎蛋白升高及B超示肝占位性病变时应高度怀疑肝癌。（5）肝肾综合征：肝硬化患者由于有效循环血容量不足等因素，可出现功能性肾衰竭，称肝肾综合征。其特点为自发性少尿或无尿、稀释性低钠血症、低尿钠和氮质血症。（6）门静脉血栓形成：主要与门静脉硬化和内膜炎有关。如血栓缓慢形成，局限于肝外门静脉，且侧支循环丰富，则可无明显临床症状，如突然产生完全梗阻，可出现剧烈腹痛、腹胀、便血、呕血、休克等。,（7）肝肺综合征：指发生在严重肝病基础上的低氧血症。主要是因严重肝功能障碍，血管活性因子异常，导致肺内血管扩张，通气/血流比例失调，氧弥散障碍及肺内动静脉分流，引起低氧血症。患者多出现呼吸困难，尤在立位时明显。,实验室和其他检查（一）血常规 代偿期多正常，失代偿期有轻重不等的贫血、并发感染时白细胞升高。脾功能亢进时白细胞、血小板、红细胞减少。（二）尿液常规 黄疸患者尿胆原、尿胆红素呈阳性反应。乙型肝炎肝硬化合并乙肝相关性肾炎时尿液检查可有蛋白尿、管型尿或血尿。,（三）肝功能试验 代偿期大多正常或轻度异常，失代偿期则明显异常，并与肝功能减退的严重程度有关。 1.蛋白质代谢 肝脏是合成蛋白质的唯一场所，肝功能减退时，出现血清蛋白（A）降低，球蛋白（G）增高，清蛋白/球蛋白(A/G)比率降低或倒置。血清蛋白电泳中清蛋白减少，r球蛋白显著增高。 2.血清酶学 氨基转移酶升高与肝脏肝炎症、坏死有关，一般轻、中度增高，以丙氨酸氨基转移酶(ALT)的增高较显著，肝细胞严重坏死时，门冬氨酸氨基转移酶（AST）活力高于ALT。,3.凝血酶原时间 是反映肝脏储备能力的重要指标，凝血酶原时间有不同程度延长，注射维生素K后不易纠正。 4.血清胆红素 血清总胆红素和结合胆红素升高，持续升高提示预后不良。 5.其他 胆固醇降低；血清胆碱酯酶（CHE）下降；反映肝脏纤维化的指标，如单胺氧化酶（MAO）、透明质酸、层粘连蛋白等增高。,（四）免疫学检查 病毒性肝炎的标志物：乙、丙、丁型病毒性肝炎肝硬化者病毒标志物检测阳性，有助于病因诊断；血清自身抗体测定：自身免疫性肝病可检出抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗线粒体抗体；体液免疫检查：血清IgG、IgA、IgM均可升高，以IgG增高明显且与r球蛋白升高相一致。,（五）腹部超声检查 显示肝大小、外形改变，可见肝包膜不平滑或者凹凸不平，肝实质回声不均匀增强或呈现网状结构，肝内血管走行紊乱，肝静脉狭窄、粗细不等。可见脾大、门静脉高压时可见门静脉宽度13mm、脾静脉宽度8mm，有腹水时出现液性暗区。,（六）X线检查 食管静脉曲张时吞钡X线检查显示虫蚀样或者蚯蚓状充盈缺损。胃底静脉曲张时钡餐可见菊花瓣样充盈缺损。 （七）CT检查 肝硬化的CT检查改变与B超检查所见相似，肝叶比例失调、肝缩小、肝裂增宽、肝门扩大、肝脏密度高低不均匀，还可见脾大、腹水等。,（八）胃镜检查 可直接观察并确定食管和胃底静脉曲张程度及范围，其准确率较钡餐X线检查高。食管和胃底静脉曲张是诊断门静脉高压症的最可靠指标。并发上消化道出血时，急诊胃镜检查可判断出血部位及病因，可进行止血治疗。 （九）腹腔镜检查 对诊断有困难者，腹腔镜可直接观察肝脏情况，并对病变部位活检。,（十）腹水检查 新出现的腹水者、原有腹水突然增多者以及可能合并SBP者均应做腹腔穿刺，抽取腹水做常规检查、腺苷脱氨酶（ADA）测定、细胞学检查及细菌培养。肝硬化腹水一般为淡黄色的漏出液，并发SBP时呈渗出液，细菌培养可为阳性。腹水呈血性时应高度怀疑有无癌变，须做脱落细胞学检查。,（十一）肝穿刺活组织检查 对疑难病例，在严格掌握指征的情况下穿刺取活组织做病理检查，一秒钟快速穿刺或B超引导下肝穿刺，取活组织做病理检查，可见肝细胞变性坏死、纤维组织增生、假小叶形成，对诊断有确诊价值。,诊断与鉴别诊断 (一)诊断 早期诊断比较困难，失代偿期的诊断并不困难。主要诊断依据：有病毒性肝炎、长期酗酒、血吸虫病等可以导致肝硬化的有关病史；有肝功能减退及门静脉高压的临床表现、肝质地坚硬，表面有结节；肝功能检查异常，如出现血清蛋白（A）降低、血清酶学异常、血清胆红素升高及凝血酶原时间延长等； CT与B超检查提示肝硬化；钡餐与胃镜检查发现食管和胃底静脉曲张；肝活检有假小叶形成。,完整的诊断应包括病因、病期、病理和并发症。如“乙型病毒性肝炎肝硬化（失代偿期），大结节性，合并食管静脉曲张破裂出血”的诊断。同时，对肝脏储备功能进行评估，临床常用Child-Pugh分级来评估。,肝硬化患者分级标准 分值 1分 2分 3分肝性脑病（级） 无 1-2 3-4腹水 无 轻度 中、重度总胆红素 51白蛋白 35 28-35 6,（二）鉴别诊断 1、伴有肝大的疾病 应与慢性肝炎、原发性肝癌、华支睾吸虫病、肝棘球蚴病、先天性肝囊肿、慢性白血病等相鉴别。 2、有腹水和腹胀者 应与结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、巨大卵巢囊肿、慢性肾炎等相鉴别。 3、上消化道出血 应与消化性溃疡、急性胃粘膜病变、胃癌引起的出血等相鉴别。,4、肝性脑病 应与低血糖、糖尿病酮症酸中毒、脑血管意外、脑部感染、脑肿瘤、脑外伤等相鉴别。 5、肝肾综合征 应与慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎及其他原因导致的急性肾衰竭鉴别。,治疗 目前无特效治疗，多采用综合治疗，疗效与早期诊断、及时处理有关。代偿期主要针对病因积极治疗，防止各种诱因的产生；失代偿期主要是对症治疗、改善肝功能和治疗并发症。 （一）一般治疗 1、代偿期患者 宜注意劳逸结合，可参加轻负荷工作。,2、失代偿期或有并发症者 应卧床休息，饮食以高热量、优质蛋白、维生素丰富、易消化的食物为宜，盐和水的摄入视病情而调整。肝功能显著减退或有肝性脑病先兆时，应严格限制蛋白质摄入，尤其是动物蛋白；有食管和胃底静脉曲张者，避免进糙食、坚硬、刺激性食物；有腹水者应低盐饮食；严禁饮酒，忌用对肝脏有损害的药物，如磺胺类药物、红霉素、异烟肼、利福平、吲哚美辛（消炎痛）等。,(二)抗纤维化治疗 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿的发生。慢性乙型肝炎功能较好、无并发症、HBeAg阳性的患者，可选用以下药物： 拉米夫定 100mg，每天1次，口服，无固定疗程，需长期应用。 阿德福韦酯 10mg，每天1次，口服，无固定疗程，需长期应用。,干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。 目前尚无肯定的抗纤维化的药物可以逆转肝硬化。秋水仙碱有抗炎及抗纤维化的作用，可试用于肝硬化的治疗，长期服用应注意胃肠道反应及粒细胞减少。,（三）对症支持治疗 对食欲极差，有水肿或贫血者可静脉补充高渗葡萄糖，液体中加入维生素C、维生素B6、胰岛素、氯化钾、肌酐等。应注意水、电解质及酸碱平衡，病情严重者酌情应用复方氨基酸、血浆、清蛋白或新鲜血液。常用保护肝细胞和促进肝细胞再生药物有：B族维生素、维生素C、维生素E、消化酶制剂、水飞蓟宾片、肌苷、三磷酸腺苷、辅酶A、联苯双酯、强力宁、葫芦素B、葫芦素E等。,（四）腹水的治疗 限制钠水摄入 是最重要的基本措施。氯化钠摄入量不超过1.5-2.0g/d为宜，水摄入应限制在500-1000ml/d。部分轻、中度腹水患者经此治疗可发生自发性利尿，腹水消退。 2.利尿剂的应用 经限钠饮食和休息，腹水仍不能消退者或腹水大量者应使用利尿剂。剂量不宜过大，利尿速度不宜过猛，以免诱发电解质紊乱和肝性脑病。利尿剂以联合、间歇、交替使用为原则，一般以醛固酮拮抗剂螺内酯、氨苯蝶啶为首选。也可根据尿钠/尿钾比值选择用药。,若尿钠/尿钾比值1，单用螺内酯；1用呋塞米与螺内酯合用。螺内酯20mg，每天4次，口服，根据利尿反应每隔5天增加80mg/d，若效果仍不显著，则加用呋塞米，40mg/d。理想的利尿为每天体重减轻0.3-0.5kg（无水肿者）或0.8-1kg（有下肢水肿者）。 3.提高血浆胶体渗透压 对有低蛋白血症的患者，应多次、小量静脉输注血浆、新鲜血或清蛋白，对改善机体一般状况、提高血浆胶体渗透压、促进腹水消退有很大帮助。,4.难治性腹水的治疗 使用最大剂量的利尿剂（螺内酯400mg/d加上呋塞米160mg/d）而腹水仍无减退称为难治性腹水。可采取下列方法： （1）大量排放腹水加输注白蛋白：在1-2小时内放腹水4-6L，同时输注白蛋白8-10g/L腹水，继续使用适量利尿剂，可重复进行。此法对大量腹水患者，疗效比单纯大量利尿剂治疗效果要好，对部分难治性腹水患者有效。但对下列情况的患者不宜用，如有严重凝血障碍、肝性脑病、上消化道出血等。,（2）自身腹水浓缩回输：为近年来治疗难治性腹水比较有效的方法。将抽出腹水5000ml经超滤或透析（浓缩处理）成500ml后再经静脉回输，起到清除水，保留蛋白，增加有效血容量、改善肾循环及增加利尿剂的作用，腹水可以消退一段时间。 （3）经颈静脉肝内门-体静脉分流术（TIPS）：是一种以血管介入的方法在肝内的门静脉分支与肝静脉分支之间建立分流通道。该法能有效降低门静脉压，可用于治疗门静脉增压高明显的难治性腹水，但易诱发肝性脑病，故不宜作为治疗的首选。,（4）腹腔-颈内静脉分流术：采用有单向阀门的硅胶管，两端分别固定在腹腔内和颈内静脉，腹水经导管流入颈内静脉，手术较简单易行，腹水可迅速消退，但可出现急性肺水肿、DIC、败血症、血栓形成及导管堵塞等并发症。 （5）门静脉高压症的手术治疗：有各种分流术、断流术和脾切除术。有黄疸、腹水及肝功能显著损害的患者，手术死亡率很高，应列为手术禁忌证。 （6）肝移植手术：顽固性腹水是肝移植优先考虑的适应证。是对晚期肝硬化尤其是肝肾综合征的最佳治疗，可提高患者的存活率。,（五）并发症的治疗 1.上消化道出血 多由食管胃底静脉曲张破裂出血。病死率高，急救措施包括防治失血性休克、积极的止血措施、预防感染和肝性脑病等。 2.