制剂理论-简化版PPT演示课件

,药物制剂的基本理论,主要教学内容（2+2学时）,第一节 药物溶液的形成理论 第二节 表面活性剂的基本概念 第三节 药物制剂的稳定性 第四节 药物制剂的设计,掌握常用药物溶剂及其基本参数（介电常数、溶解度参数）、药物溶解度、溶出速度的基本概念以及药物溶液的主要性质； 掌握表面活性剂的基本概念、分类、主要理化性质（CMC、HLB）、生物学性质及其在药物制剂中的应用； 掌握药物制剂稳定性的基本概念、影响药物制剂稳定性的主要因素以及药物制剂稳定性的主要试验方法； 掌握药物的生物药剂学分类、药物给药途径和剂型设计确定的基本原则，药物制剂处方设计前工作的主要内容，熟悉药物处方的优化设计方法和网络药学信息资源的获得方法。,本章学习要求,第一节 药物溶液的形成理论,药用溶剂的种类与性质1.1 药用溶剂的种类水溶剂 水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。非水溶剂（有机溶剂） 醇类 这类溶剂多数能与水混合，如乙醇、甘油、丙二醇等。 醚类 如二乙二醇二甲基醚等，能与醇类溶剂混溶。 酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，能与水和乙醇混溶。 酯类 如醋酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯等 植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，可作为油性药物的溶剂或作为乳剂的油相。 烃类 如丙烷、丁烷、己烷、环己烷、石油醚、液体石蜡等。 亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,1.2 药用溶剂的性质,极性：溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 介电常数 (dielectric constant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： = C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,溶解度参数(solubility parameter),溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越强。溶剂或溶质的溶解度参数i可用下式表示。 式中，Ui分子间的内聚能；Vi物质在液态时的摩尔体积,Ui=Hv-RT,式中，Hv摩尔汽化热；R摩尔气体常数；T热力学温度,2. 药物溶解度与溶出速度,2.1 药物的溶解度溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g 溶剂中溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度 mol/kg 或物质的体积摩尔浓度 mol/L 来表示。 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，不发生任何相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。,2.2 影响药物溶解度的因素,药物的分子结构药物分子的溶剂化作用与水合作用药物的多晶型性药物粒子的大小 环境温度的影响 pH值同离子效应 混合溶剂的影响添加物的影响,增溶和增溶剂,增溶(solubilization)：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。增溶剂(solubilizer) ：具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。增溶量：每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。 增溶剂最适HLB值为1518，如Tween系列和Poloxamer系列表面活性剂适合作为增溶剂。,助溶和助溶剂,助溶：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物/配位化合物、复盐或离子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。助溶剂（hydrotropy agent）：可与药物形成可溶性络合物/配位化合物、复盐或离子缔合物的物质称为助溶剂。 常用的助溶剂可分为两大类：有机酸及其钠盐，如对氨基苯甲酸、苯甲酸钠等酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等,潜溶和潜溶剂,潜溶(cosolvency)：当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)，如苯巴比妥在90%乙醇溶液中有最大溶解度 。,3. 溶出速度及影响溶出速度的因素,3.1 药物的溶出速度 药物的溶出速度是指单位时间、单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。,4. 药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的渗透压 药物溶液的pH值药物溶液的pKa值药物溶液的表面张力 药物溶液的粘度药物溶液的澄清度,溶液的渗透压（osmotic pressure） 当半透膜的一侧为药物溶液、另一侧为溶剂时，溶剂一侧的溶剂分子透过半透膜进入溶液一侧，直至达到平衡，这时半透膜两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压。 毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg） 毫渗透压摩尔浓度（mOsmol/kg）=（ 每千克溶剂中溶解溶质的克数（g）*n /溶质分子量）*1000 n为溶质分子溶解时生成的离子数,药物溶液的渗透压,渗透压摩尔浓度比 药物溶液与0.9%氯化钠溶液渗透压摩尔浓度的比值称为渗透压摩尔浓度比。 渗透压摩尔浓度比= OT /OS OT为药物溶液的渗透压摩尔浓度 OS为0.9%氯化钠溶液的渗透压摩尔浓度 渗透压比为1时为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时为低渗溶液 渗透压对生理的影响 大量注入低渗溶液，会导致水分子进入红细胞，使其破裂，造成溶血；大量注入高渗溶液，会导致红细胞脱水，使其萎缩。,药物溶液的渗透压,生物体内的不同部位的pH值 血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4； 一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过低或过高pH值的药物溶液输入体内。 考虑到pH对药物稳定性的影响，对于不稳定药物可适当放宽pH的范围。,药物溶液的pH值,第二节 表面活性剂的基本概念,1. 概 述 表面活性剂(surfactant) 表面活性剂是一类即使在很低浓度时也能显著降低表（界）面张力的物质。 随着对表面活性剂研究的深入，一般认为只要在一定浓度下能显著改变溶液的表（界）面张力，或与此相关、由此派生的性质的物质，都可以划归表面活性剂范畴。,表面活性剂分子结构一般由两部分构成。分子的一端为非极性亲油的疏水基，称为亲油基；分子的另一端为极性亲水的亲水基，称为疏油基。亲油基一般为C数大于8的烃链或含有杂环或芳香环的碳链亲水基团常为极性的基团，如羧酸、磺酸、硫酸、氨或胺及其盐，也可是羟基、酰胺基、醚键等,两类结构与性能截然相反的基团分处于同一分子的两端并以化学键相连接，形成了一种不对称的、极性的结构，因而赋予了该类特殊分子既亲水、又亲油，而不是整体亲水或亲油的特性。表面活性剂的这种特有结构通常称之为“双亲结构”（amphiphilic structure），表面活性剂分子因而也常被称作“双亲分子”。,2.1 阴离子型表面活性剂,高级脂肪酸盐 其通式为：RCOOM, 如硬脂酸钠、钙、镁等有机硫酸盐 其通式为： ROSO3M，如十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠等有机磺酸盐 烷基磺酸盐通式：RSO3M，如二己基琥珀酸磺酸钠 烷基苯基磺酸盐通式：RC6H5SO3M，如十二烷基苯磺酸钠等胆酸盐 如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠等,2. 表面活性剂的分类,2.2 阳离子型表面活性剂,胺盐类： RNH3+，R2NH2+，如氯苄甲乙胺等季铵盐类： R1R2N+R3R4，如苯扎氯胺（洁尔灭）、苯扎溴胺（新洁尔灭）等该类表面活性剂起作用的部分是阳离子，因此称为阳性皂。其分子结构主要部分是一个五价氮原子，所以也称为季铵化合物。其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性作用和杀菌作用。,2.3 两性离子型表面活性剂,氨基酸类： RNH2CH2CH2COO磷脂类 ： 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、 磷脂酰丝氨酸等；卵磷脂 甜菜碱类： 通式：R(CH3)2N+CH2COO-,2.4 非离子型表面活性剂,多元醇类 如脂肪酸山梨坦(司盘/Span)系列、聚 山梨酯（吐温/Tween）系列等 聚氧乙烯类 如聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽/myrij） 系列、聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽/Brij）系列等聚氧乙烯聚氧丙烯类 如泊洛沙姆/Poloxamer系列蔗糖脂肪酸酯类,2.5 高分子型表面活性剂,这类表面活性剂的相对分子质量往往在数千以上，有时达数十万；分子内有极性和非极性部分，它又可分为非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子型。如聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚是非离子型高分子表面活性剂 ：,3. 表面活性剂的理化性质与生物学性质,表面活性 临界胶束浓度（CMC） 亲水亲油平衡值（HLB） Krafft点与昙点（温度特性） 在溶液中的组装行为 ,当表面活性剂在水溶液中的浓度达到一定值时，溶液的表面张力达到最低值，此时表面活性剂分子在水中形成的稳定分散、大小在胶体粒子范围内的缔合体胶束/胶团（micelles）。表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度叫做临界胶束浓度（critical micell concentration, CMC）。胶束中表面活性剂分子的亲脂尾端聚于胶束内部，避免与极性的水分子接触；分子的极性亲水头端则露于外部，与极性的水分子发生作用，并对胶束内部的憎水基团产生保护作用。,4. 表面活性剂在药物制剂中的应用,表面活性剂的乳化作用 表面活性剂的润湿作用表面活性剂的增溶作用 表面活性剂的消泡作用 表面活性剂的去污作用表面活性剂的消毒和杀菌作用 ,第三节 药物制剂的稳定性,1. 概 述1.1 研究药物制剂稳定性的意义 安全、有效、可控、稳定是药物制剂的基本要求。若制剂中的药物分解变质，不仅会降低疗效，而且会产生毒副作用。因此，药物制剂的稳定性对保证药品的安全、有效是非常重要的。 目前药物制剂已经实现了规模化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上也可造成巨大损失。因此，解决药物制剂稳定性是制剂开发与生产中的一个重要工作内容。 某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。因此，合理地进行剂型设计，提高制剂的稳定性是十分必要的。,1.2 药物制剂稳定性的含义 药物制剂稳定性一般包括生物学稳定性、物理稳定性和化学稳定性三个方面。生物学稳定性是指药物制剂由于受微生物的污染，而发生变质、腐败等。物理稳定性问题主要是药物制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物结块、结晶、沉淀等；乳剂的分层、破乳，片剂的崩解度、溶出度的改变；溶液剂澄清度、色泽发生变化等； 化学稳定性是指由于水解、氧化等化学反应使药物降解，造成药物含量(或效价）等方面的变化。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素，寻求提高制剂稳定性的措施，从而保证药物制剂的质量。,2. 药物稳定性的化学动力学基础20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的几个基本概念简要的加以介绍。2.1 反应速率与反应级数反应速率是指单位时间内药物浓度的变化。 -dC/dt=kCn k-反应速率常数，C-反应物的浓度，n-反应级数反应级数n是用来阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。反应级数有零级反应、一级反应及二级反应，此外还有分数级反应。,2.1 反应速率与反应级数 n=0时为零级反应，此时反应速率与反应物浓度无关 n=1时为一级反应，此时反应速率与反应物浓度成正比 n=2时为二级反应，此时反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比；若其中一种反应物浓度保持恒定，或一种反应物浓度大大高于另一种反应物浓度，此时反应表现出一级反应的特征，称为伪一级反应。,在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应或二级反应进行处理 半衰期：将反应物降解一半所需要的时间称为半衰期（half life），记作t1/2 有效期：药物降解10%所需的时间，称为十分之一衰期，将其定义为药物的有效期（shelf life），记作t0.9,3. 制剂中药物化学降解途径,水解和氧化是药物降解二个主要途径, 其它如异构化、聚合、脱羧、脱水等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。水解反应 酯类药物的水解；酰胺类药物的水解；含有糖基的药物水解氧化反应 酚类药物的氧化；烯醇类药物的氧化；芳胺类药物的氧化光降解反应 光敏感的药物其它各类反应 异构化，聚合，脱羧，脱水，药物与辅料间的作用,4. 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,4.1 处方因素对稳定性的影响及解决方法 处方因素对制剂稳定性影响很大，主要包括pH、溶剂、广义的酸碱催化（缓冲溶液）、离子强度（等渗调节剂、抗氧剂、缓冲剂）、表面活性剂、其它辅料（赋形剂等）的影响等因素。 因此，制备任何一种制剂，首先要考虑处方组成对药物制剂的影响，在保持药物安全性和有效性的前提下，尽量选择稳定性好的制剂处方、辅料和制备条件。,4.2 外界因素对稳定性的影响及解决方法 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物的稳定性。包装材料是各种产品都必须考虑的问题。,因此，针对不同理化性质的药物，需要通过调节pH值、选择适宜的缓冲溶液、表面活性剂、离子强度、溶剂（介电常数）以及综合考虑环境因素（氧、光、温度、湿度）、包装等提高药物制剂的稳定性。,4.3 提高稳定性的制剂学方法4.3.1 改进药物剂型或生产工艺 制成固体剂型 制成微囊或包合物 采用直接压片工艺 片剂采用包衣工艺,4.3.2 制成难溶性盐 将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显著提高。青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,5. 药物稳定性的试验方法稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为确定药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时，通过试验确定药品的有效期。具体包括影响因素试验、加速试验、长期试验三类。,5.1 影响因素试验影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。,5.1.1 高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)等进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验；若60C无明显变化，不再进行40C试验。,5.1.2 高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。,5.1.3 强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500 Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200 whr/m2）。,5.2 加速试验加速试验(Accelerated testing) 的目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。加速试验主要针对药物制剂。温度试验条件： 40 2C湿度试验条件：755%,5.3 长期试验长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。取市售包装的原料药或制剂三批，在较温和条件（温度252C，相对湿度6010%）下放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，按稳定性重点考察项目检测，将结果与开始时（0月）比较以确定药品的有效期。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下进行检测。由此种方式最终确定药品的有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，如28 （生物药）；1530（普通化学药）等。,7. 新药开发过程中药物系统稳定性研究 新药特别是一类新药的开发，稳定性研究是非常重要的内容，一般按以下步骤进行： 原料药的稳定性试验； 药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验； 包装材料的稳定性与选择； 药物制剂的加速试验与长期试验； 药物制剂产品上市后的稳定性考察； 药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。,第四节 药物制剂的设计,1.质量源于设计（Quality by Design, QbD）,QbD是GMP的重要组成部分，是基于科学和风险分析的一种主动、先进的产品开发理念：即质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。 根据QbD理论，在处方和工艺研究中，首先需要确定各个关键参数的设计空间，对各影响因素的作用机制及其相互关系开展深入细致的研究，而不是传统意义上的简单检测和筛选。,2. 概 述 药物制剂的设计首先要确定给药途径，依据临床需求保证制剂能够发挥药物治疗效果，保证用药安全，使用方便。 其次是开展药物制剂处方前的研究工作，包括有关药物的文献检索，药物的物理化学性质测定以及药物制剂的优化设计。其中主要是药物的物理化学性质的测定，它是处方设计与制剂制备工艺条件确定的坚实科学依据，是必须要搞清楚的。 药物制剂的设计还必须根据所选定的药物剂型选择适宜的辅料和添加剂，保证药物能够充分发挥药效，提高药物生物利用度。 采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优化。,3. 药物制剂设计的基础3.1 给药途径和剂型的确定 口服给药 设计口服剂型时要求： 在胃肠道内稳定，吸收良好； 避免胃肠道的刺激作用； 肝脏的首过效应对药物的影响小； 具有良好的外部特征（大小、粒形、气味）； 适用于不同用药人群。,注射给药设计注射剂型时要求： 起效快，可迅速通过体循环输送到作用部位； 无菌、无热源； 刺激性小； 根据药物性质和临床要求可选用不同剂型（溶液剂、混悬剂、乳剂等）。,皮肤或黏膜给药设计皮肤或黏膜给药剂型时要求： 与皮肤、黏膜具有良好的生物相容性； 给药剂量适宜； 根据用药部位和用药目的选用不同剂型（控释贴片、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂等）。,为保证药物合理地输入人体，在临床上呈现适宜的药理学和治疗作用，剂型设计时，应考虑以下基本原则：,3.2.1 药物能迅速达到作用部位，保持药物有效浓度 设计与选择剂型时，应尽可能迅速使药物到达作用部位，然后保持药物的有效浓度，且具有较高的生物利用度。如水溶性药物，静脉注射可以得到100%的生物利用度，其作用速率也容易控制。一次推注可立即发挥药效作用，也可滴注以稳定的速率发挥作用。局部作用的软膏剂、凝胶剂等比较容易到达皮肤、粘膜部位，但要完全吸收较难，是应当考虑的。,3.2 药物剂型设计的基本原则,3.2.2 避免药物在体内转运过程中的破坏,制剂剂型设计时，要了解活性药物在体内是否有肝脏的首过效应，使活性损失而失效；是否被生物膜和体液的pH和酶所破坏等，以便可以通过适宜合理的剂型设计加以克服。,3.2.3 药物能溶于浸没生物膜的体液,药物发挥治疗效果，必须能溶于浸没生物膜的体液中，为此在处方设计前要研究了解以下问题：药物在不同介质中的溶解度与溶出速度药物在不同介质中的解离度与油/水两相的分配系数药物对生物膜的透过性药物本身的稳定性等根据实验结果确定解决方案，如某种药物口服生物利用度不高，是因为药物在胃液中溶出过慢或不完全，这时就可以采用物理化学方法改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其它剂型。,3.2.4 保证体外溶出或释放与体内吸收相关 设计的制剂要能保证药物在体外的溶出或释放试验与在体内的吸收试验结果有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，尤其缓控释制剂研究特别重要。,3.2.5 要考虑吸收部位与特点 生物环境的生理特性对药物吸收影响不可忽视。如药物选择在胃部吸收时，药物在胃中必须不解离/少量解离，因为解离的药物不宜被吸收；另外，一般药物在小肠内吸收速率比其在胃中吸收速率要大，这是因为小肠粘膜有皱褶和许多绒毛，吸收表面积大等缘故，因此口服药物的主要吸收部位是小肠。至于经皮吸收主要屏障是角质层，角质层的类脂通道是限速步骤，因此在透皮制剂设计时要考虑其吸收的特点，选择脂溶性好、分子量小的药物。,4. 药物制剂处方设计前工作,处方前研究在新药的剂型设计和药物的剂型改进中已逐步成为常规化的研究项目，是设计制备安全、有效和稳定的制剂的重要步骤。相关研究工作为设计新剂型与确定制备工艺条件、选择合适的辅料、质量控制方法、包装贮存条件需要提供科学依据。具体包括以下工作：,文献资料检索，对所研究药物在国内外研究情况及有关数据，尽量全面收集得到所需的科学情报资料，以便做到心中有数。收集药物的理化常数、光谱资料，为建立质量控制、含量纯度测定方法等奠定基础。进行药物的稳定性与辅料的相容性研究，为制剂的剂型选择、制备工艺条件、处方组成确定等提供科学依据。,药物的物理化学性质测定,