2型糖尿病的药物治疗PPT演示课件

2型糖尿病的口服药物治疗,1,.,2型糖尿病的主要病理生理缺陷,.,2,2型糖尿病是进展性疾病西方人群,.,年,血糖(mmol/L),相对功能,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,2.8,5.6,8.3,11.1,14,17,19,胰岛素抵抗,胰岛素水平,空腹血糖,餐后血糖,糖尿病前期代谢综合症,0,50,100,150,200,250,-15,肠促胰素水平,3,2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预,4,4,.,糖尿病理想的口服药物,.,5,糖尿病治疗药物学上的里程碑,.,6,口服降糖药的分类,.,7,口服降糖药体内主要的作用靶点,.,胰岛素抵抗,二甲双胍,胰岛素分泌,磺脲类,胰岛素抵抗,TZDs,胰腺,肝脏,肝脏,肌肉，脂肪,DPP-4抑制剂,胰岛素分泌 葡萄糖摄取胰高糖素 葡萄糖生成,胰腺,肌肉，脂肪,肌肉，肝脏,肠促胰岛素 GLP-1,8,.,9,双胍类药物作用机制,.,10,双胍类适应证,二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2013.,11,11,.,胰岛素增敏剂-,双胍类,常用药物,降低糖尿病患者空腹和餐后血糖，但对正常人的空腹血糖无影响适于肥胖者、无明显肝肾功能损害、无急性并发症患者,推荐剂量：2g/日以下，分23次,除了有禁忌症，二甲双胍是一线首选用药.优点：降糖、降体重、降血脂、心血管保护，单用不会引起低血糖，价格便宜。,12,.,双胍类药物不良反应,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,13,.,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者使用二甲双胍,二甲双胍,不良反应,主要副作用为胃肠道反应； 罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒；在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。,14,.,.,15,生活方式干预,生活方式干预,一线药物治疗,二甲双胍,-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂,二线药物治疗,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,磺脲类胰岛素促泌剂,16,.,1971格列吡嗪,1979 格列齐特,1995 亚莫利,1969格列苯脲,1975格列喹酮,1954甲苯磺丁脲,磺脲类药物发展史,17,.,胰岛素释放,胰岛细胞,GLP-1受体,葡萄糖转运蛋白,胰岛素颗粒,电压依赖性Ca2+通道,传统胰岛素促泌剂刺激细胞分泌胰岛素与葡萄糖无关联 非葡萄糖依赖性,ATP敏感性钾通道,磺脲,胰岛素促泌剂作用机制,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,18,.,磺脲类, 2型糖尿病，有胰岛素分泌者 空腹血糖较高者，体重较轻或正常者 适用于空腹和餐后血糖都升高者,19,.,20,.,磺脲类不良反应,21,.,有轻度肾功能不全的糖尿病患者，宜选用主要经胆道排泄的药物格列喹酮老年人宜选用作用温和的降糖药如糖适平、达美康依从性差的患者，建议选用每天服用一次的磺脲类对一般磺脲类药物失效的糖尿病患者，可换用最新第三代磺脲类的格列美脲,磺脲类药物的选择,22,.,.,23,作用机制关闭细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌作用特点作用快而短暂（24小时内），快速降低餐后血糖种类瑞格列奈苯甲酸衍生物那格列奈氨基酸衍生物,格列奈类：胰岛素促泌剂,24,.,胰岛素促泌剂-,格列奈类（3次/d）,快15起效，半衰期11.5h，降低餐后血糖，短效安全。 模仿生理性分泌，适用于基础血糖不高（10mM/L）的老年人和糖尿病肾病者,0.5mg 新患者或HbA1c8% 1mg 使用过口服降糖药或HbA1c 8%,餐前15min内服用,0.5mg16mg,60mg-360mg,25,.,26,.,.,27,PPARg,细胞核内,TZD,肌肉 增加葡萄糖摄取及处理,胰腺 改善 细胞功能,Simonson and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006; 13:162170,噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,28,.,胰岛素增敏剂-,噻唑烷二酮类,吡格列酮片瑞彤、艾可拓15-45mg（qd）,罗格列酮片文迪雅、太罗4-8 mg (1-2次/天),主要用于胰岛功能尚存、有胰岛素抵抗的肥胖患者，空腹血糖高，经济条件较好者,区别：吡格列酮主要经胆汁排泄，少部分经肾脏。而罗格列酮64%经肾脏。,29,.,不良反应,用药注意,18岁、水肿心衰、严重肝病禁用 注意肝功能的监测可能增加女性患者骨折的风险,噻唑烷二酮类,体重增加,30,.,.,31,GLP-1在人体中作用,.,刺激胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,摄取食物,长期影响：动物实验证明，促进细胞增殖和维持细胞功能,32,以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制,.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1 (9-36),进餐,活性GLP-1 (7-36),DPP-4酶抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 类似物,33,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,.,34,Slide No 35,目前肠促胰素GLP-1治疗的基本药物分类,胰岛素促泌剂-,DPP-IV抑制剂,不增加体重 低血糖发生的风险小，基本没有 不增加心血管事件的发生率 可以保护胰岛细胞，延缓糖尿病的进展,西格列汀（1次/d） 维格列汀（2次/d） 沙格列汀（1次/d）利格列汀（1次/d）,常用药物,作用特点,36,.,几种DPP-4抑制剂的比较,（利格列汀可用到CKD4期）,37,.,肝肾功能不全患者不同DPP-4抑制剂的适用情况,38,.,DPP-4抑制剂总结,赖祖亮小木虫,改善胰岛B细胞功能,低血糖风险低,胃肠道反应发生率低,不影响体重,价格、依从性,肝肾功能不全新选择,.,40,-糖苷酶抑制剂的作用机理,.,寡糖或双糖,多糖,单糖,41,糖苷酶抑制剂,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,糖,正常糖吸收的模式,服用糖苷酶抑制剂后糖吸收延迟的模式,42,.,糖吸收抑制剂-,-糖苷酶抑制剂 （3次/d）,常用药物,50-100mg tid po,以降低餐后血糖为主，经济条件较好者适于空腹血糖在6.1-7.8mmol/L的IGT患者,43,.,消化道反应 腹胀，排气增多，偶有腹泻、腹痛 原因：结肠部位未被吸收的碳水化合 物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,不良反应,-糖苷酶抑制剂,18岁之前慎用严重肾功能受损者慎用有腹部手术史或肠梗阻患者慎用有慢性肠道疾病患者慎用,44,.,-糖苷酶抑制剂,45,.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,.,46,肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到重要作用：每日滤过和重吸收180g葡萄糖,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.,葡萄糖的滤过180 g/d,葡萄糖的重吸收 180 g/d,葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环,葡萄糖摄人250 g/d:饮食摄入180 g/d葡萄糖生成70 g/d糖异生 (肝脏, 肾脏)肝糖原分解 (肝脏),葡萄糖利用250 g/d:脑 125 g/d肾脏 25 g/d身体的其他部分100 g/d,体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,47,.,肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用,禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源,1. 肾皮质中葡萄糖的产生,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.,禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取以葡萄糖作为唯一能量来源,2. 肾髓质中葡萄糖的利用,从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量,3. 肾单位中葡萄糖的重吸收,重吸收葡萄糖180 g/d,滤过葡萄糖180 g/d,健康人群中,FFA=游离脂肪酸.,48,.,SGLT2是肾脏最主要的葡萄糖转运体负责90%肾脏葡萄糖的重吸收,近端小管,其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%),葡萄糖过滤,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C1421.,减少至没有葡萄糖排出,90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收,49,.,SGLT2转运：膜蛋白调节的葡萄糖跨细胞膜转运,SGLT-2=钠-葡萄糖 协同转运蛋白-2; GLUT=葡萄糖转运蛋白; ATPase=三磷酸腺苷酶Zhao FQ et al. Curr Genomics. 2007;8:113-128. Asano T et al. Curr Med Chem. 2004;11:2717-2724.,Blood vessel,Proximal tubule lumen,重吸收,滤液,近端肾小管管腔,血管,50,.,SGLT2抑制：在2型糖尿病中的临床益处,独立于胰岛素的机制3能够在疾病的所有阶段起效能够与其他类降糖药联用2与胰岛素和胰岛素促泌剂联用能稳定控制血糖2强效降糖预防微血管并发症1减少糖毒性2随着高血糖的降低，尿葡萄糖排泄减少，从而有较低的低血糖危险2 减重降压治疗早期即可出现体重降低2减少其他种类降糖药带来的体重增加2降低血压2 直击心血管风险 降低多重心血管危险因素,1Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:157789 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:37785; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 Epub ahead of print,51,.,口服降糖药物的用法用量总结,521,.,小结各种口服降糖药物的服药时间,进餐前0-15min服用,格列奈类,餐前半小时服用,磺脲类,第一口饭嚼服,a-糖苷酶抑制剂,餐时或餐后服用,双胍类,胰岛素增敏剂,不受进餐影响,DPP-IV抑制剂,不受进餐影响,53,.,2型糖尿病综合控制目标,首要原则是个体化空腹血糖控制目标由3.9-7.2mmol/L 改为4.4-7.0mmol/L，以避免增加低血糖发生的风险循证医学研究中把收缩压控制到130mmHg 时，没有看到显著减少糖尿病大血管并发症和死亡风险，故将收缩压的