重症肌无力诊治

重 症 肌 无 力,1,1672英国物理学家Thomas Willis描述这样一群人具有”肌疲劳现象”。,1895正式命名为Myasthenia Gravis 。(严重的肌无力) 1901年，德国神经病学家Hermann Oppenheim 首次提出MG与胸腺异常相关。,1934年Mary Walker提出使用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明治疗MG。1937年Blalock 首次提出切除胸腺治疗MG。,1960年Simpson and Nastuck提出MG为自身免疫性疾病。,概 述,2,概 述,临床特征,部分&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,3,流行病学资料,发病率为20-40/10万，我国患此病的人数约为70万。MG可发生于任何年龄。 25病人于21岁前起病。发病高峰，女为2030岁，男为5070岁。在40岁以下患者中，女性发病率高，男女比例为7：3，50岁以上患者中，男性比例增高，男女比例约为3：230%重症型，累及呼吸肌,概 述,4,概 述,神经-肌肉接头处 (Neuromuscular junction) 定位 发生传递障碍的 (transmission disfunction) 获得性 (acquired) 自身免疫病 (Autoimmune disease) 定性,神经肌肉接头,5,MG重症肌无力是一种神经-肌肉接头处突触后膜乙酰胆碱受体减少而出现传递障碍的自身免疫性疾病。,概 述,6,MG是T细胞依赖的、抗乙酰胆碱受体、抗体介导的、细胞免疫依赖性、补体参与的的一种自身免疫性疾病。,概 述,7,一、MG 是横纹肌突触后膜nAchR参与的自体免疫性疾病 抗乙酰胆碱受体抗体(nAchR-Ab)的作用下,乙酰胆碱受体的数量减少,敏感性下降。50-60年代: 胸腺素增高抑制乙酰胆碱合成。60年代以来: 提出自体免疫学说。 73年建立电鳗鱼实验:将纯化的电鳗鱼的烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)免疫动物建立重症肌无力模型,并以此测出重症肌无力病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体。,MG 病因研究,8,MG 病因研究,9,二、重症肌无力是T细胞依赖的自体免疫疾病 重症肌无力患者周围血中存在高度优势的nAchR特异性T淋巴细胞。 研究发现AchR抗体的产生由于胸腺组织中自身反应性T细胞的异常活化和增殖 ，进一步激活B淋巴细胞，产生抗体。 80%重症肌无力病人伴有胸腺异常。 33%-75%胸腺瘤病例有重症肌无力现象,MG 病因研究,10,MG 病因研究,11,三、遗传基因在自体免疫发生过程起重要作用,MG患者亲属的发病危险度为2% 4%, 显著高于普通人群的患病率。提示遗传因素在MG的发病过程中起重要作用。,A 目前认为人类白细胞共同抗原HLA -类及HLA -类基因位点对易感性起主要作用 1 9 7 2 年Pirskanen 等最初发现HLA -类等位基因( B 8 和A1 ) 与MG有关。目前的研究表明HLA -A1 B 8 DR 3 是MG的主要遗传表型, 遗传因素的影响在伴发胸腺瘤的患者中更为明显。 有研究报道过, 中国MG的发病可能有关的类等位基因有HLA -DRB 1* 0 9 0 1 / 1 3 0 1 / 0 4 0 1 这三个基因。,B 编码乙酰胆碱受体亚单位的CHRNA1 基因与MG 编码AChR亚单位的是CHRNA1 基因, 它影响MG遗传易感性,MG 病因研究,12,三、遗传基因在自体免疫发生过程起重要作用,C 编码胆碱酯酶的基因与MG Dori 等提出通过抑制AChE基因表达的mRNA 治疗神经肌肉疾病, Monarsen 的药物，一种AchE 靶位的抗过敏原, 可以选择性破坏AChE-mRNA。发现给大鼠口服Monarsen , 提高了肌肉活动电压、速度和时间。,D 编码骨骼肌特异性的酪氨酸激酶（MuSK) 与MG Chevessier等报道过一例罕见的先天型MG。该病例研究分析是由于编译突触后膜的MuSK变异而引起的MG。,MG 病因研究,13,用AChR刺激MG病人周围血淋巴细胞的淋巴母细胞转化试验，结果提示MG病人体内有针对AChR的特异性细胞免疫。MG病人周围血淋巴细胞亚群有变化，用提纯的特殊淋巴细胞亚群，可行MG的被动转移。说明细胞免疫确参与MG的发病机理。 MG病人血中总补体量减少与MG病情恶化有关；MG病人与EAMG动物NMJ处突触后膜上有补体沉积。这些提示补体与MG有关。若把AChRAb输入补体耗尽了的实验动物，则不能致EAMG的被动转移。这提示补体也参与MG的发病机理。,四、细胞免疫、补体参与MG发病过程,MG 病因研究,14,近几年关于MG病因研究无明显突破，处于平台期，基础研究重点放在自身抗体、免疫耐受研究上。,有关MG体内AchRAb是如何产生的及其产生除胸腺外是否还存在其他部位？,AchRAb阴性患者，MG发生的病因如何？其他相关抗体参与MG的病理生理过程如何?MuSK、 Ryanodine受体如何参与MG的发病过程？,四、病因研究尚待解决的问题,MG 病因研究,15,正常,MG,发病机制,16,发病机制,17,1. 首发症状 眼外肌无力,上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累,MG典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布,临床表现,18,皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,转颈、抬头困难,2. 临床特征,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,19,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难偶有心肌受累，可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,严重时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,临床表现,20,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英钠, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠月经前常, 精神创伤, 过度疲劳,避免使用的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,21,临床表现,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现,3. 临床检查,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变,22,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象. 是MG常见的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,23,胆碱能危象 (Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Irritabillitic crisis),4. 危象(Crisis),临床表现,24,型：单纯眼肌型，始终眼外肌受累。激素等治疗反应佳，预后佳。 型：轻、中度全身型，有四肢受累。早期治疗反应好，预后好。 a型：四肢受累较轻，无球部受累； b：四肢受累较重，有球部受累。 型： 急性进展型，病程短于半年发展至延髓、肢带、躯干及呼吸 肌的严重肌无力。治疗反应较差，预后较差。 型：晚发重度全身型，病程长于半年，常由 、a、 b型等经数年数十年发展而来。治疗反应差，预后差。 型：肌萎缩型 ，即在起病半年内即开始肌萎缩。 少年型 ：以单纯眼肌型多见先天型 ：婴儿期发病，有家族史，属常染色体隐性遗传，症状严重新生儿型 ：48小时出现症状，持续数日数周，逐步改善至痊愈, 成人型, 儿童型,MG 临床分型,25,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,1. 胸部X线 & CT平扫,辅助检查,胸部CT(纵隔窗),胸腺瘤,26,约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减(5HZ, 右面神经),辅助检查,27,3. AChR-Ab测定,85%90%的全身型, 50%60%单纯 眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,28,1. 诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,诊断,29,可疑病例可通过下述检查确诊,重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,AChR-Ab滴度测定,诊断,AChR-Ab增高敏感性88%, 特异性99%但正常不能排除诊断,疲劳试验(Jolly试验),诊断,30,疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,诊断,31,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善约持续2h, 为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,诊断,32,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,腾喜龙(tensilon)试验,诊断,33,MG 辅助检查,A: 新斯的明实验： (1)试验用药：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.01.5mg，儿童剂量酌减。为消除其M胆碱系副作用，可同时注射阿托品0.51.0mg。 (2)记录方法：按患者受累肌群作多项观察。每项指标在用及用药后每10分钟测定一次，每10分钟记录一次该时与用药前数据的差值。试验结束后，每项求出注射后6次记录值的均值。阳性率：眼肌型MG 80%，全身型MG为95%。假阳性可见于脑干肿瘤。B：腾喜龙实验： (1)实验方法：腾喜龙（每安瓿含10mg），先静脉注射2mg；若无不良反应，则于30秒内将剩余8mg注入。 (2)结果判断：若为肌无力危象，则呼吸机无力于0.51分钟内好转，45分钟后又复无力。若为胆碱能危象，则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗性危象，则无反应。,34,用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经&面神经 如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80% 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,诊断,35,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,鉴别诊断,Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome，LEMS）又称肌无力综合征，是一种累及神经-肌肉接头突触前膜的自身免疫性疾病。致病的自身抗体直接抑制了神经末梢突触前的压力门控钙通道（VGCC）从而导致了LEMS肌无力症状。半数LEMS患者与肿瘤相关，,36,明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ传递障碍,鉴别诊断,(3) 其他肌无力,肌萎缩侧索硬化 进行性肌营养不良 延髓麻痹、甲亢&神经症引起,37,胆碱酯酶抑制剂： 新斯的明、吡啶斯的明、酶抑宁等。以吡啶斯的明最常用，副作用较小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。对心率过慢，心律不齐，机械性肠梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 副反应包括：常见的有腹泻、恶心、呕吐、胃痉挛、汗及唾液增多等。较少见的有尿频、缩瞳、肌张力增高等。接受大剂量治疗的重症肌无力病人，常出现精神异常。,抗胆碱酯酶药,治疗,38,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量) 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明80mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,治疗,39,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,抗胆碱酯酶药副作用,治疗,40,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,2. 皮质类固醇,治疗,41,大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达高峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解,2. 皮质类固醇,治疗,42,硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后用抗胆碱 酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,3.免疫抑制剂,病因治疗,治疗,43,骁悉(吗替麦考酚酯 mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻, 恶心, 腹痛, 发热, 白细胞减少&水肿等),治疗,44,疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,4. 血浆置换,病因治疗,治疗,45,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d用于各种类型危象, 较