肿瘤科常见分子靶向药物的临床应用

肿瘤科常见分子靶向药物的临床应用,驱动机制 （细胞能否增殖）,监控机制(能否“忠实”增殖）,抗癌药物的发展历程,古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮”40年代的芥子气烷化类药物治疗肿瘤60年代fluorouuracil类似物的发现7 0年代Adramycin的临床应用80年代Cisplatinde 的广泛临床使用90年代taxel和拓扑异构酶抑制剂的出现基因药物研究深入和临床使用,21世纪临床医学的特征：个体化治疗 最具代表性的个体化治疗是分子靶向治疗。靶向治疗具有高选择性，能“稳、准、狠”地打击肿瘤细胞 与分子靶向治疗相比，传统化疗可以理解：枪打出头鸟、陪葬 、两败俱伤,最大缺陷缺乏选择 解决方法靶向作用,分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗,按分子大小分类 小分子靶向药物 大分子靶向药物按作用机制分类 激酶阻断靶向治疗（TKI） 抗肿瘤新生血管靶向治疗 放射免疫靶向治疗 凋亡激动靶向治疗 ,肿瘤分子靶向治疗的分类,按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗,肿瘤分子靶向治疗的分类,已上市的分子靶向药物,已上市的分子靶向药物,小分子与大分子靶向药物的不同点,与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每14周给药1次。,格列卫Gleeve（伊马替尼）,伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。,用法及不良反应,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9 突变时，800mg更有效，而外显子11突变的可为每日400mg,用法及不良反应,服药一周后面部、眼眶水肿，间断给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。 长期使用格列卫对病人体质和免疫能力有一定的影响（常出现支原体和衣原体感染）配合生物治疗,CT 扫描结果：肿瘤体积缩小,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,靶点：EGFR突变优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC药物：易瑞沙、特罗凯、埃克替尼（中国）最常见的药物相关不良事件（AE）：皮疹、腹泻、ALT和 （或）AST升高、恶心。,靶向非小细胞肺癌的治疗,日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（crizotinib）用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂 。,靶向非小细胞肺癌的治疗,警告和注意事项（1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。（2）肝实验室异常。（3）QT间隔延长。（4）妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。最常见不良反应(25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。,索拉非尼（Sorafenib ）多吉美,多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成,肿瘤细胞,血管内皮细胞,索拉非尼（Sorafenib ）多吉美,主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、甲状腺髓样癌等。 400mg bid,腹泻(40%) EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻 、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群的改变手足皮肤反应(37%) VEGFR和PDGFR的抑制影响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。 乏力(27%)高血压,索拉非尼（Sorafenib ）多吉美,Sunitinib,舒尼替尼(Sunitinib)是一种小分子TKI, 能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗、转移性肾癌,Sunitinib常见副反应,疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压22.5%,抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体,Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.,肿瘤血管生成理论,Judah Folkman 教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。,波士顿儿童医院医疗中心外科教授,“抗血管生成疗法”示意图,鸡胚血管生成抑制试验,贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）,针对血管内皮生长因子A（VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体。 用于治疗：结直肠癌 ，与某些化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌,【注意事项】 （1）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用。（2）有影响伤口愈合的潜在危险。（3）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（4）治疗前及治疗中监测尿蛋白，出现4级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（5）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。（6）不用于已有中枢神经转移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。（8）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（9）妊娠期妇女应谨慎使用，哺乳期妇女应停止哺乳。,阿瓦斯汀（贝伐单抗）,阿瓦斯汀应保存在2-8的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8环境中保存，最长可达8小时阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合 首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上, 。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。,美罗华（rituximab),抗CD20人鼠嵌合抗体1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤,作用的机制,ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（凋亡）,美罗华不良反应,滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。用药的不良反应随着滴注的继续而减轻。 病人在静脉给予蛋白制品治疗时，可能会发生过敏样或高敏感性反应。若用本药时发生过敏反应，应给予抗过敏治疗，如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇。 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人（如心绞痛，心律不齐或心衰）应密切监护。,美罗华相关的细胞因子释放综合症 ： 细胞因子释放综合征出现的时间最常见是在输注美罗华的1-2小时,这可以和美罗华的急性过敏反应相鉴别.过敏反应常常为速发,多发生在5分钟左右。发热伴寒战是应用美罗华时主要的不良反应，是细胞因子释放综合征的表现。,美罗华不良反应,美罗华用法,每平方米体表面积375 mg，输注美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓度为1mg/ml, 每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）、地米和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。 推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。,EGFR 表皮生长因子受体,EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化。 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,EGFR 在人类癌症中的表达,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett (1996);,35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,肾癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的 EGFR 表达百分比,肿瘤类型,HER-2 in breast cancer,HER-2一种原癌基因，其表达与患者总生存期、无疾病生存期短有关，对激素治疗和某些化疗制剂反应差有关,Herceptin(Trastuzumab，赫赛汀)针对HER-2原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞1998年被美国FDA批准上市,赫赛汀,赫赛汀 作用机理,赫赛汀不良反应,整体 ：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战， 发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管 ：心脏毒性、血管扩张。消化 ：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和 恶心。代谢 ：周围水肿，水肿。肌肉骨骼 ：关节痛，肌肉疼痛。神经系统 ：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病， 胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤 ：瘙痒，皮疹。,建议初次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。 每瓶赫赛汀应由同时配送的20 mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用 ，在2-8C冰箱中可稳定保存28天。所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固 ） ，一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8C冰箱中保存24小时。,赫赛汀用法,HER2与胃癌分子靶向治疗,810名胃癌病人有HER2基因的扩增，约占参与实验总人数的22%；无HER2基因扩增的晚期胃癌患者中位生存期12.6个月，而有基因扩增者中位生存期仅5.5个月；晚期胃癌接受标准化疗联合Herceptin治疗的患者：平均生存期由11.1个月延长到13.8个月；晚期胃癌患者在确诊时都应接受HER2检测,爱必妥 (西妥昔单抗) cetuximab,Erbitux,爱必妥 (西妥昔单抗),本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子（EGF）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗CRYSTAL-OPUS：对于KRAS野生型患者，在标准一线化疗基础上加用西妥昔单抗不仅能够明显提高缓解率，提高疾病缓解的几率，而且患者的总生存期也明显延长中位肿瘤进展时间(TTP)分别为4.1个月和1.5月(P0.001)中位生存期分别为8.6个月和6.9个月,爱必妥 (西妥昔单抗)头颈部鳞状细胞癌,放疗- / + 西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤随机III期临床试验证明,爱必妥不良反应及用法,最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等 。在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，并必须配备复苏设备 。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。 本品每周给药一次。初始计量为400mg/m2体表面积，其后每周250mg/m2体表面积。 初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过5ml/min。,帕尼单抗panitumumab,是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）。2005年7月，Panitumumab获得FDA快速通道审批资格：治疗化疗失败后转移性结直肠癌 最严重的负作用包括肺纤维化（肺脏的纤维组织之形成）、由感染所并发的严重皮肤疹、药物注射反应（infusionreactions）、腹痛、恶心、呕吐和便秘。与药物相关最常见的副作用，包括皮肤疹、疲惫、腹痛、恶心和腹泻。,依维莫司Afinitor（飞尼妥）,是西罗莫司（sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物以往依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应其作用机制：免疫抑制作