细菌性脑膜炎的诊治进展

细菌性脑膜炎的诊治进展,目 录,定 义,细菌性脑膜炎是指各种化脓性细菌引起的以脑膜为主的炎症。,发热、惊厥、意识障碍、颅压增高、脑膜刺激征阳性及脑脊液脓性改变为主要临床表现,定 义,细菌性脑膜炎小儿时期常见中枢神经系统急性感染性疾病之一。其病死率约为10-47，并发症占存活者的5-55，而10%-30%遗留后遗症。约有2/3的细菌性脑膜炎发生在15岁以下，其中80%在5岁以下。,病因及发病机制,细菌性脑膜炎最常见的致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌，这3种细菌引起的脑膜炎占各种细菌性脑膜炎的80%以上。 细菌性脑膜炎常见病原菌种类与患者的年龄有关。 脑膜炎双球菌、肺炎链球菌（12岁以上） 流感嗜血杆菌、肺炎链球菌（2个月至儿童期） 大肠杆菌、金黄色葡萄球菌（新生儿和2个月 以下）,常见细菌导致脑膜炎的传播特点,美国儿童感染脑膜炎致病菌分布,Thigpen, et al. (2011). “Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007.” 新英格兰医学杂志 364(21): 2016-2025.,注：2月以下幼儿感染以B族溶血链球菌为主，2-17岁致病菌主要为肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌，流感嗜血杆菌也占一定比例,广州2005-2009细菌性脑膜炎致病菌分析,2005 2009 年从广州地区BM患儿的脑脊液标本中分离得到335 株病原菌， 主要是凝固酶阴性葡萄球菌（ CNS， 115 例， 占3433） 其他有肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌等。,谢永强，邓秋连等，儿童细菌性脑膜炎病原学及耐药性分析，临床儿科杂志，2011,29（11）：1037-40,病因及发病机制,病原菌是通过哪些途径侵入脑膜呢？,脑组织与血液之间存在血脑屏障（BBB）, 保护CSF和中枢神经系统（CNS）免受病原微生物的侵入，而软脑膜和颅骨能避免细菌从体外侵入。,Figure 1 Location of barrier sites in the CNS.,Abbott NJ et al. (2006) Astrocyteendothelial interactions at the bloodbrain barrierNat. Rev. Neuro. 7: 4153 doi:10.1038/nrn1824,Figure 2 Cellular constituents of the bloodbrain barrier.,Abbott NJ et al. (2006) Astrocyteendothelial interactions at the bloodbrain barrierNat. Rev. Neuro. 7: 4153 doi:10.1038/nrn1824,Figure 3 Pathways across the bloodbrain barrier.,Abbott NJ et al. (2006) Astrocyteendothelial interactions at the bloodbrain barrierNat. Rev. Neuro. 7: 4153 doi:10.1038/nrn1824,邻近组织器官感染，如鼻窦炎、中耳炎、眶蜂窝织炎、乳突炎可扩散波及脑膜,致病菌主要来自鼻咽部、呼吸道（其次是皮肤粘膜破损部位、新生儿脐部及消化道等处的感染。当小儿免疫防御功能降低时，细菌即通过血脑屏障侵入脑膜。,与颅腔存在直接通道，如头部外伤或伴有颅骨骨折所致的脑脊液鼻漏、皮肤窦道或脑脊髓膜膨出等，细菌可因此直接进入蛛网膜下腔引起脑膜炎。,病因及发病机制,血行感染,直接蔓延,直接感染,病目前研究认为它主要通过以下三种途径侵入脑膜：,脑和脊髓的侧面模式图,静脉,侧脑室,室间孔,第三脑室,中脑导水管,第四脑室,正中孔 侧孔,蛛网膜 下腔,脉络丛,脉络丛,脉络丛,动脉,动脉,动脉,蛛网膜 颗粒,静脉窦,脑脊液循环图,细菌性脑膜炎是以脑膜为主的炎症改变：1）蛛网膜、软脑膜炎症，脓性渗出物；2）弥漫性脑水肿; 3）闭塞性小血管炎。,脑-脑膜-颅骨的结构关系,细菌/毒素 宿主导致炎症反应 释放细胞因子（IL-1，IL-6、TNF-） 刺激细胞表达受体 细菌与内皮细胞结合 侵入蛛网膜下腔 细胞溶解、细菌产物的释放 与Toll样受体结合 瀑布式炎症反应 脑水肿加重/颅内压升高/脑血流改变等 各种临床症状。,细菌侵入颅内后又是怎样致病的呢？,全身中毒症状：起病急，高热、嗜睡、烦躁、惊厥，继而发展成意识障碍、谵妄或昏迷，甚至早期休克。 脑膜刺激征：包括颈项强直、克氏征（Kernig）和布氏征（Brudzinski）阳性。颅内压增高：持续性头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿。严重者可引起脑疝，呼吸衰竭、心率减慢、血压升高。 瘫痪表现：部分患儿出现、颅神经受累或肢体瘫痪的表现。,临床表现,新生儿特别是未成熟儿起病隐匿，全身中毒症状越重脑膜刺激征及其它神经系统症状越不典型。 常表现为刚出生时正常，数日后出现肌张力低下、少动、哭声微弱拒乳、嗜睡、呕吐、黄疸、发绀、呼吸不规则、惊厥等非特异性症状。发热或有或无，甚至体温不升。查体仅见前卤张力增高、颅缝分离，而少有其它脑膜刺激征。 在临床上极易误诊，唯有腰穿行脑脊液检查才能确诊。,临床表现,患儿在治疗中脑脊液有好转，但体温不退或热退后复升进行性前囟隆起、颅缝裂开、头围增大；症状好转后，又出现呕吐、惊厥、意识障碍等。头颅透光试验阳性，头颅B超、CT或MRI可协助诊断 而硬膜下积脓则是细菌性脑膜炎少见的早期并发症，发生率低于2，其临床表现与积液相似，但更重。,临床表现,（1） 硬脑膜下积液及其特点：,并发症和后遗症,（2）脑室管膜炎：多见于诊断治疗不及时的患儿。特点是：,临床表现,1,2,3,临床表现,（3）脑性低钠血症： 炎症累及下丘脑和神经垂体，可发生抗利尿激素不适当分泌，临床呈现低钠血症和血浆渗透压降低，加重脑水肿而产生低钠性惊厥和意识障碍加重，甚至昏迷。,临床表现,（4）脑积水：多见于治疗不当或治疗过晚的患儿，尤其是小婴儿。 其原因是炎症渗出物阻塞脑脊液循环通路所致。其中非交通性（梗阻性）脑积水为脑室内脑脊液通路阻塞；交通性脑积水是因脑脊液吸收障碍引起。,临床表现,(5)癫痫发作：1/3的儿童细菌性脑膜炎有癫痫发作，且儿童肺炎链球菌和B流感嗜血杆菌脑膜炎的癫痫发生率比脑膜炎球菌性高。,临床表现,（6）其他：耳聋、视力障碍、智力低下、运动发育障碍、行为异常等。其中耳聋是最常见的后遗症，而肺炎链球菌导致耳聋的发生率最高。细菌性脑膜炎所导致耳聋通常为永久性、不可逆的双侧耳聋，发生率为6-37，其中极重度聋（90 dB）约占5。它也是后天获得性感音神经性耳聋和耳蜗骨化最主要的原因之一。患者的检查结果和动物实验都证实耳蜗是其受损害的最主要部位。,实验室检查,1.脑脊液检查（1）常规及生化检查 未经治疗的细菌性脑膜炎患儿，脑脊液WBC计数升高，一般在1000-5000*106/L范围内，也可低于100或高于10000*106/L。通常以中性粒细胞增多为主，在80%-95%之间，约10%的患者以淋巴细胞为主（50%）。,（2）脑脊液诊断细菌性脑膜炎的价值 当脑脊液的糖2000.0106/L、中性粒细胞数1000.0-1180.0106/L、蛋白2.0-2.2g/L、脑脊液糖与血糖比值2.0-2.2g/L，第四-中性粒细胞数1000.0-1180.0106/L，最后-白细胞总数2000.0106/L。,实验室检查,（3）细菌性脑膜炎早期脑脊液糖含量降低主要有3个原因：1）脑脊液中细菌释放葡萄糖分解酶，致脑脊液糖减少；2）细菌毒素致炎性代谢产物增加，抑制了细胞膜的葡萄糖转运功能；3）脑脊液中大量白细胞对糖的消耗。,实验室检查,（4）脑脊液白细胞总数增高的原因是： 细菌及其代谢产物对脑膜刺激的结果。（5）脑脊液蛋白增高的原因主要是： 脑血管或脉络丝通透性增加。通常脑膜炎越重，中枢神经系统的血管通透性越高，导致脑脊液蛋白增高愈明显。,实验室检查,（6）细菌性脑膜炎细菌学诊断方法 主要有脑脊液涂片、培养和乳胶凝集试验（LAT）和PCR，其中脑脊液涂片方法简单、易行，但细菌数量需在10/mL以上才为阳性，在未经抗生素治疗的患儿中阳性率可达80-90；脑脊液培养阳性率一般不高于15-35，少数可达阳性率为70%-85%。脑脊液检查前接受过抗生素治疗的患儿，其脑脊液涂片及培养阳性率可明显降低。,实验室检查,常见中枢神经系统疾病的脑脊液检查特点,2.影像学检查 对于存在免疫缺陷、新发的惊厥、有可疑的颅内占位病变体征或中到重度意识障碍的患者，应在腰穿前先行头颅CT或MRI扫描，其中MRI检查尤为重要，可有以下两种典型表现。（1）硬脑膜-蛛网膜型：表现为颅骨内板下脑表面线条状强化，沿大脑镰、天幕走行，不深入脑沟，其发生与硬膜外炎症直接累及有关；,实验室检查,（2）软脑膜-蛛网膜下腔型：表现为脑表面弯曲细线条状强化，可深入脑沟，显示脑沟、脑池轮廓，以血源性感染多见。 异常强化的脑膜能否延伸至脑沟是区分上述分型的重要征象。而MRI增强扫描不仅可明确细菌性脑膜炎硬脑膜、蛛网膜、软脑膜的不同强化模式，同时还可显示脑实质梗塞、水肿、脑炎或脑脓肿、脑积水、硬膜下积液或脓肿等并发症改变。,实验室检查,3.其他检查（1）外周血象：白细胞总数大多明显增高，可达20-40*109/L，分类以中性粒细胞为主,占80%以上。感染严重或经不规则治疗者也可正常或减少。（2）血培养：所有疑似化脓性脑膜炎的患儿均应行血培养，是明确病原菌的重要方法。（3）皮肤淤点、淤斑涂片：是发现脑膜炎球菌（奈瑟菌）的简便而又重要的方法。（4）脑电图：无特异性，可有背景节律的改变。,实验室检查,鉴别诊断,1.结核性脑膜炎2.病毒性脑膜、脑炎3.新隐球菌性脑膜炎4.寄生虫所致颅内感染5.其他：中毒性脑病等,怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者处理步骤,怀疑细菌性脑膜炎,是否存在不能立即做腰穿的情况,血培养和腰穿立即,血培养立即,地塞米松+ 经验抗菌治疗,地塞米松 + 经验抗菌治疗,头部CT检查结果阴性,做腰穿,CSF结果支持细菌性脑膜炎,继续抗菌治疗,Tunkel AR, Hartman BJ，et al., Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004 Nov 1;39(9):1267-84,治疗-抗生素治疗,1.选择抗生素的原则 选用对病原体敏感的杀菌剂； 选用易透过血脑屏障的抗生素； 应尽早静脉使用抗生素； 早期联合用药，再根据药敏改药； 大剂量、足疗程； 考虑耐药菌株问题和药物的毒副作用； 尽量避免局部用药,治疗-抗生素治疗,2.细菌性脑膜炎不同致病菌的抗菌疗程,注：新生儿疗程应更长些，CSF细菌培养阴性后再用2周，或总疗程3周,Tunkel AR, Hartman BJ，et al., Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004 Nov 1;39(9):1267-84,治疗-抗生素治疗,3.停药特征： 患儿症状完全或基本消失，脑脊液复查时无菌，细胞数少于20106/L，且均为单核细胞，蛋白质及糖含量均恢复正常。4.抗生素选择： 神经系统抗菌治疗应考虑以下3个方面：药物的抗菌谱；细菌对药物的敏感性；脑脊液中药物的浓度。,治疗-抗生素治疗,抗生素透入脑脊液的情况,0,4,8,12,16,20,拉氧头孢钠,氨苄西林,头孢他啶,头孢曲松,18.7%,16.8%,16.2%,13.8%,丁育基.颅内重症与手术并发症的临床处理北京出版社;P202,噻吗灵与3种抗生素脑脊液/血清浓度比率,噻吗灵透过血脑屏障比例是目前已有抗生素中最高的,%,抗生素血脑屏障穿透率比较,拉氧头孢钠腦脊髓液中濃度 (2g IV.q8h),Conc.(g/ml),Days,肺炎链球菌 S. pneumoniae /沙雷氏菌属 Serratia: 2,SMN CSF conc.,肺炎克雷伯菌 K. Pneumoniae: 0.25,大肠杆菌 E. coli :0.1,脑膜炎奈瑟菌 N. meningitidis: 0.01,Antimicrobial Agents and Chemotherapy:1979,503/ Am.J.Medicine:Vol69,92,90最低抑菌浓度(g/ml ),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,N=77，鞘内注射，脑脊液置换,噻吗灵,头孢他啶,头孢哌酮/舒巴坦,万古霉素,庆大霉素,92.9%(26/28),91.3%,80%,50%,41.6%,（%）,时忠华，蔡学见等，颅内细菌感染的诊治，中国医院感染学杂志;2005;15:1366-1368,拉氧头孢钠与4种抗生素颅内感染临床疗效对比,治疗-抗生素治疗,表2 儿童细菌性脑膜炎的常用药物,其他对症治疗,一、支持疗法 注意热量和液体的供应，维持水、电解质平衡。确保足够的氧和营养供应以及保持脑血流量和足够的平均动脉压。二、降低颅内压 渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油、速尿和高张9g/L盐水用于治疗脑水肿和颅内压增高。作