儿童哮喘的长期管理课件

儿童哮喘的长期管理JoseA.Castro-Rodriguez,MD,PhDEscueladeMedicinaPontificiaUniversidadCatólicadeChile儿童哮喘的长期管理Con

利益冲突:

在过去3年内，我曾接受过作为阿斯利康、葛兰素史克、MerckSharpDhone、诺华和赛诺菲的顾问及讲者所资助的酬金

儿童哮喘的长期管理

第一个

AreteodeCapadocia,120-200dC

最后一个

工作组“...如果跑步、锻炼或其他任何形式的运动时出现呼吸困难，则称为哮喘..."工作组

最佳外部证据个体临床技能患者评价和期望EBMTheEBMTriad儿童哮喘的长期管理

证据等级1++

高质量的荟萃分析,系统综述或偏倚风险极低的随机对照试验（RCTs）1+

开展良好的荟萃分析、系统综述或偏倚风险低的RCTs1

荟萃分析、系统综述或偏倚风险高的RCTsIntroduction.Thorax2003;58(SupplI):i1-i92

推荐等级

与证据强度而不是临床意义有关

重要临床领域的低等级推荐意见应促进研究推荐

证据A至少1个可直接用于目标人群的1++研究

或很多可直接用于目标人群且结果显示一致性的1+研究

哮喘的年发病率:05001000150020002500300035004000<11-45-910-1415-2930-49≥50女性Yunginger,etal.AmRevRespDis1992岁(发病率x100,00人/年)05001000150020002500300035004000<11男性Yunginger,etal.AmRevRespDis199280%US,1964-1983儿童哮喘的长期管理KuehniC,etal.ERJ2002

按年龄分层的哮喘控制差异瑞士控制不佳的喘息患者比例睡眠障碍言语受限性发作娱乐受限家庭活动受限紧急GP诊视住院年龄（岁）儿童哮喘的长期管理

出生时肺功能低下出生时BHR

变应性哮喘伴BHR

肥胖伴月经初潮过早儿童哮喘的不同表现型

Castro-RodríguezJA,etal.AllergyetImmunop2010美国Tucson出生队列

早期一过性喘息者非变应性喘息者

IgE相关喘息/哮喘喘息现患率年龄（岁）儿童哮喘的长期管理ALSPAC出生队列研究HendersonJ.etalThorax2008母亲哮喘，变态反应，最低的PFT,高HRB母亲哮喘,非变态反应，PFT异常,低HRBn=6265,UK采用LCA

年龄（月）早期一过性（16%）中间性（3%）持续性（7%）长时间早期（9%）迟发性（16%）从未/少见（59%）表5.得出的表现型和临床转归之间的相关性强度和方向表现型哮喘变应性早期一过性长时间早期中间发作型迟发型持续性喘息发生概率儿童哮喘的长期管理

我如何确诊3岁以内儿童的哮喘?儿童哮喘的长期管理

哮喘预测指数(API)

反复发作的喘息3岁以内，每年发作≥3次+1条主要标准或2条次要标准

主要标准:-父母哮喘史-医生诊断的变态反应性皮炎

次要标准:-医生诊断的过敏性鼻炎-与感冒无关的喘息-血液嗜酸性粒细胞>4%Castro-RodríguezJA,etalAJRCCM2000*WorldwidePrizeMontreal,Canada200220072014儿童哮喘的长期管理

预测年幼儿哮喘的API及其他指数表I.API和IsleofWight（怀特岛）及PIAMA指数的特征表II.API和IsleofWight（怀特岛）及PIAMA指数的价值哮喘的风险灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值APIIsleofWightPLAMA发表年份200020032009国家美国英国荷兰出生队列中的儿童人数124614563969预测哮喘的年龄（岁）6-13107-8使用的参数数量548参数哮喘家族史√√√湿疹√√鼻部症状√√无感冒时的喘息√√外周性嗜酸性粒细胞增多症√过敏（皮肤点刺试验)√呼吸道/胸腔感染√√性别√吸入药物的使用√父母的教育√过期产√+LR：阳性似然比（灵敏度/1-特异度）；-LR：阴性似然比（1-灵敏度/特异度）Castro-RodriguezJA.JACI,August2010儿童哮喘的长期管理应采用哪种参数进行诊断工具的评估?

似然比Castro-RodriguezJA,etal.EurRespirMonogr2012API用于预测年幼儿哮喘仍是非常有用的工具:可使正确诊断哮喘的概率提高2到4倍!!图1.哮喘预测指数（API）在发生哮喘的学龄期低、中、高危人群的各种假设情境中的应用API（似然比：7.3）儿童哮喘的长期管理KeklikianE,etal.PedPulmonol2010

采用哮喘预测指数预测婴儿的肺功能下降n=50(11.9m)API+n=41(12.3m)API-儿童哮喘的长期管理在未使用控制药物的婴幼儿中，哮喘预测指数与FeNO的相关性

n=52(5-36m)31API+,21API-BalinottiJE,etal.ArchArgentPediatr2013正常水平儿童哮喘的长期管理在婴儿中哮喘预测指数与呼出气一氧化氮（FeNO）的关系n=27(11.4±5m)18API+,9API-Castro-RodriguezJA,etal.JofAsthma2013哮喘预测指数阴性阳性儿童哮喘的长期管理GINA2014:哮喘治疗步骤*<4岁的儿童:中剂量ICS口服糖皮质激素(最低剂量)抗IgE抗体asneededrapid-actingβ2-agonist治疗步骤按需使用速效β2-激动剂选择一种选择一种增加一种或一种以上增加一种或两种低剂量吸入糖皮质激素低剂量ICS加长效β2-激动剂中或高剂量ICS白三烯调节剂

加长效β2-激动剂中剂量ICS白三烯调节剂缓释型茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂低剂量ICS加缓释型茶碱低剂量ICS加cromones按需使用速效β2-激动剂首选控制药物选择其他选择儿童哮喘的长期管理

儿童哮喘的长期管理

第2步:ICS与安慰剂比较

儿童哮喘的长期管理

吸入激素与安慰剂用于5岁以下儿童的疗效比较

需要全身激素治疗的喘息急性发作NNT:7Castro-RodriguezJA&RodrigoG.Pediatrics2009

用于哮喘vs.反复发作的喘息更好相同点:过敏体质，布地奈德/氟替卡松，MDI/雾化器，婴儿/学龄前儿童，研究的持续时间和质量29estudiosn=3592第2步儿童哮喘的长期管理

用于5岁及以下儿童的ICS每日低剂量（mcg）二丙酸倍氯米松(HFA)100布地奈德pMDI+储雾罐

200 雾化吸入布地奈德 500丙酸氟替卡松(HFA)100环索奈德 160糠酸莫米松

未研究曲安奈德

未研究*GINA,2014儿童哮喘的长期管理用于6-11岁儿童

的ICS每日

低、中、高剂量（mcg）低中高二丙酸倍氯米松(CFC)100-200>200-400>400二丙酸倍氯米松(HFA)50-100>100-200>200布地奈德(DPI)100-200>200-400>400布地奈德(雾化)250-500>500-1000>1000环索奈德80>80-160>160丙酸氟替卡松(DPI)100-200>200-400>400丙酸氟替卡松(HFA)100-200>200-500>500糠酸莫米松110≥220-<440≥440曲安奈德400-800>800-1200>1200*GINA,2014儿童哮喘的长期管理%Bender,B.AnnAllergyAsthmaImmunol,2000n:27例轻/中度哮喘患者

，前瞻性随访6个月NationalJewish,Denver,CO依从性最差:较年长儿童、青少年、非白人、状况较差的家庭

治疗依从性评估:报告vs.药罐重量vs.电子定量给药器儿童报告母亲报告药罐重量电子定量给药器Krishnanetal.JACI2011ICS的治疗依从性：儿童哮喘管理项目临床试验的辅助研究年自我报告变化值p<0.001客观检测变化值p<0.001处方的%，均值（SE）

每日一次的布地奈德吸入混悬液用于

婴幼儿持续性哮喘的治疗KempJPetal.AnnAllergyAsthmaImmunol1999n=359(6月龄到8岁)普米克令舒vs.安慰剂

viaPariLC-JetPlusx12周布地奈德吸入混悬液治疗组夜间哮喘症状评分与基线相比的改变日间哮喘症状评分与基线相比的改变FEV1相比基线的平均变化（L）儿童哮喘的长期管理

布地奈德吸入混悬液用于吸入激素依赖型持续性哮喘幼儿的有效性和安全性ShapiroGetal.JAllergyClinImmunol1998n=178(4到8岁)普米克令舒vs.安慰剂

viaPariLC-JetPlusx12周夜间哮喘症状与基线的平均差异（每2周）日间哮喘症状与基线的平均差异（每2周）儿童哮喘的长期管理

用于11岁以下儿童近期发作的轻度持续性哮喘的早期干预:START试验

n=1974(5到10岁)在常规治疗的基础上布地奈德200ugODvs.安慰剂x3年

通过都保给药

ChenY-Z,etal.PediatrAllergyImmunol2006主要终点:首次发生重度哮喘相关事件(SARE)的时间首次SARE的风险

风险比0.60(0.40-0.90),p=0.012图1.3年的START试验中，11岁以下儿童使用支气管扩张剂后的1秒钟用力呼气容积（FEV1）FEV1（%预计值）布地奈德常规治疗儿童哮喘的长期管理

第2步:

ICS与安慰剂比较

孟鲁斯特与安慰剂比较

儿童哮喘的长期管理

儿童哮喘的长期管理LTRA维持治疗vs.安慰剂

白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的维持治疗和间歇性治疗BrodlieM……Castro-RodriguezJA,CochraneCollaboration2014,unpublished第2步有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数发生一次或一次以上HRU的受试者人数儿童哮喘的长期管理间歇性LTRAvs.安慰剂BrodlieM……Castro-RodriguezJA,CochraneCollaboration2014,unpublished第2步白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的维持治疗和间歇性治疗发生一次或一次以上需口服激素的发作的受试者人数有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数有一次或一次以上ED就诊的患者人数儿童哮喘的长期管理

第2步:

ICS与安慰剂比较

孟鲁斯特与安慰剂比较

ICS与孟鲁斯特比较

儿童哮喘的长期管理

儿童哮喘的长期管理ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较N=18项RCT研究(n=3757例患者)NNT:24Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood

需用全身激素的哮喘急性发作

第2步儿童哮喘的长期管理N=18项RCT研究(n=3757例患者)Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood安全保障数量:133（逆转使用ICS时所见的哮喘急性发作风险显著下降所需的研究数量)第2步ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较表2.哮喘急性发作的敏感性分析（ICS与孟鲁斯特比较）交互作用检验RR（95%CI）亚组比较研究持续时间（≥24周18,22,25-26vs.<24周14,19,21）研究质量（≥418-19,22,25vs.<414,21,26）资助者（制药公司14,18-19,22vs.独立完成21,25）儿童哮喘的长期管理布地奈德吸入混悬液与孟鲁斯特用于2-4岁轻度持续性哮喘儿童的比较SzeflerSetal.TheJournalofAllergyandClinicalImmunology:InPractice

2013N=202(2到8岁)BIS0.5mg或

孟鲁斯特4to5mgOD无需其他药物的估测概率无需口服激素治疗的估测概率随机分组后时间（月）儿童哮喘的长期管理

第2步:

ICS与安慰剂比较

孟鲁斯特与安慰剂比较

ICS与孟鲁斯特比较

ICS每日用药与间歇用药的比较

儿童哮喘的长期管理

儿童哮喘的长期管理N=7项RCT研究(n=1367例患者)RodrigoGJ&Castro-RodriguezJA.RespiratoryMed2013第2步

ICS每日用药和间歇用药用于复发性喘息和轻度持续性哮喘的比较

哮喘急性发作儿童哮喘的长期管理Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood

次要终点n估算值

效应(95%CI)I2%p

使用支气管扩张剂前FEV1

相比基线的平均变化(%)857MD0.77(-1.61,3.16)900.53

最终的使用支气管扩张剂前FEV1(L)714MD0.06(-0.06,018)00.31晨间PEF相比基线的平均变化(%)856MD0.52(-1.19,2.22)710.55

最终晨间PEF(L/min)856MD9.11(-8.93,27.14)210.32

无哮喘天数(%)881MD1.16(1.05,1.28)00.004

急救药物

相比基线的平均变化(puffs/天)940MD-0.07(-0.00,-0.14)00.04

倍氯米松或等效药物的累积剂量(mg/每月)959MD8.67(1.98,15.35)960.01

呼出气一氧化氮浓度的平均变化(%)499MD-20.53(-40.67,-0.39)00.04

线性生长速度(cm/年)537MD0.35(-0.08,0.78)00.11

退出人数总计1367RR0.93(0.68,1.27)200.65

治疗失败导致的退出920RR0.72(0.40,1.32)260.07

严重不良反应1248RR0.90(0.60,1.35)70.60RodrigoGJ&Castro-RodriguezJA.RespirMed2013

ICS每日用药和间歇用药用于复发性喘息和轻度持续性哮喘的比较儿童哮喘的长期管理

第2步:

ICS与安慰剂比较

孟鲁斯特与安慰剂比较

ICS与孟鲁斯特比较

ICS每日用药与间歇用药的比较第3步: ICS与ICS+孟鲁斯特的比较

儿童哮喘的长期管理

儿童哮喘的长期管理

ICS与孟鲁斯特+ICS用于学龄儿童和青少年的疗效比较NNT:24Castro-RodriguezJA&RodrigoG.2010ArchDisChilhood

需用全身激素的哮喘急性发作

第3步儿童哮喘的长期管理DoubleDoseofICSVSICS+LTRAJatGC,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;97(3):397-401P<0.01（n=33）（n=30）Budesonide400µgBudesonide200µg+LTRA儿童哮喘的长期管理

第2步:

ICS与安慰剂比较

孟鲁斯特与安慰剂比较

ICS与孟鲁斯特比较

ICS每日用药与间歇用药的比较第3步: ICS与ICS+孟鲁斯特的比较高剂量ICS与ICS+LABA比较

儿童哮喘的长期管理

Paso4-5:AgregarOmalizumabvs.placebo儿童哮喘的长期管理LABA+ICS与较高剂量的ICS用于儿童的比较Castro-RodriguezJA,RodrigoG.Pediatrics2012需用全身激素的哮喘急性发作:

9项RCT,n=1641NNT=9第3步Castro-RodriguezJA,RodrigoG.Pediatrics2012

晨间和夜间PEF的平均变化

第3步LABA+ICS与较高剂量的ICS相比，

明显减少了急救药物的使用，提高了短期生长速度(0.66cm/年)LABA+ICS与较高剂量的ICS用于儿童的比较Lemanskeetal.NEJM2010n=182(6-17岁)氟替卡松250bid氟替卡松100+沙美特罗50bid.氟替卡松100bid+孟鲁司特od.BADGER接受ICS治疗且哮喘未控制的儿童的升阶梯治疗第3步BADGER儿童哮喘的长期管理RodrigoG…..Castro-RodriguezJA.PulmonPharm&Therapy2009N=92项RCT研究(n=74,092例患者)

危及生命的哮喘急性发作风险:第3步常规使用ICS单药治疗或联合长效β-激动剂治疗用于哮喘的安全性系统综述

第2步:

ICS与安慰剂比较

孟鲁斯特与安慰剂比较

ICS与孟鲁斯特比较

ICS每日用药与间歇用药的比较

第3步:

ICS与ICS+孟鲁斯特的比较高剂量ICS与ICS+LABA比较

儿童哮喘的长期管理

第4步:增加奥马珠单抗与安慰剂比较儿童哮喘的长期管理Rodrigo,Neffen,Castro-Rodriguez.Chest2011NNTB=10

至少一次哮喘急性发作的风险:

抗IgE(奥马珠单抗)在成人和儿童中的作用第4步

8RCT,n=3429(2项RCT，5-12岁儿童,n=900)图2.比较奥马珠单抗和安慰剂的研究在稳定激素治疗期结束时，至少有一次哮喘急性发作的患者人数的汇总相对风险（及95%CI）儿童哮喘的长期管理

ICS和全身激素用于儿童急性哮喘的比较

系统综述住院RRBeckhausA,RiutortMC,Castro-RodriguezJA.PediatrPulmonol2013N=8项RCT(2-18岁),n=797儿童哮喘的长期管理

需额外使用全身激素RRNBZ(1RCT)

RR:0.12(95%CI:0.02to0.91),I2=0%pMDI(3RCT)

RR:3.35(95%CI:1.20to9.35),I2=0%N=8RCT(2-18yrs),n=797BeckhausA,RiutortMC,Castro-RodriguezJA.PediatrPulmonol2013

ICS和全身激素用于儿童急性哮喘的比较

系统综述儿童哮喘的长期管理n=118(6-10岁)中国广州ChenAH,etal,Respirology2013

治疗2小时的完全缓解率:84.7%(布地奈德)vs.46.4%(对照),p=0.004需全身激素的患者比例:16.9%(布地奈德)vs.46.%(对照),p=0.011高剂量雾化吸入布地奈德用于中重度哮喘患儿急性发作的作用：一项随