化学药品标准的和制定

中国药典2005年版的主要修订内容及背景张启明中国药品生物制品检定所2004年7月

化学药品标准的研究和制定张启明中国药品生物制品检定所2004年7月药典的定义

药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今。

国外药典的情况ArgentinaAustriaBrazilChinaCroatiaCzechRepublicDenmarkEgyptFinlandFranceGermanyItalyJapanKoreaLithuaniaMexicoNorwayGreeceHungaryIndiaIndonesiaPakistanPolandPortugalRomaniaRussianFederationSlovakiaSloveniaSpainSwedenSwitzerlandThailandTurkeyUkraineUnitedKingdomUSAVietnamYugoslavia

38个国家I.NATIONALII.REGIONALANDSUBREGIONALAfricaEurope(30个国家执行）III.INTERNATIONALInternationalPharmacopoeia（Vol.5)WHO,Geneva国际药典着眼于基本药物抗病毒、抗疟疾、抗结核药物建立快速检验（基础测试）

国家药品标准分类

药典局（部）颁——新药转正历版遗留地标升国标地标（取消）

企业内控标准

国家药品标准的统一国内情况

1、地标升国标（3000种）

2、2005年版中国药典（3000种）

3、药典外的国标——国家标准提高行动计划（项目完善、方法与限度提高）2005年版药典主要变化药典：凡例+品种正文+附录附录：制剂通则+附录检测方法制剂通则：原则性要求+必检项目【】附录：制剂剂通则片剂新增亚类可溶片（外外用、含漱漱等用）缓释片、控控释片（介介质+缓慢+次数）速溶片（口口崩片）脉冲片（迟迟释制剂））√中药肠溶衣衣片由包衣衣前检重量量差异改为为包衣后检检查片剂增修订检查查项目与要要求1、含片：原原则上要求求进行释放放度检查；；2、分散片：：【分散均匀性性】作为必检项项目；3、可溶片：：按【崩解时限】检查，3’；4、阴道泡泡腾片：：检【发泡量】；原则性要要求：脆碎度（（除另有有规定，，泡腾片片等）崩解时限限：“如如有少量量不能通通过筛网网，但已已软化或或无硬芯芯者，可可作符合规定定论”化药泡腾腾片：““如有1片不能完完全崩解解，可复复试1次”胶囊加挡挡板（中中药）注射剂剂1、修订分分类、增增加定义义（1）注射液液：改为为“小体体积（＜＜100ml）溶液、、混悬、乳乳”。静脉输液液：即原原“静脉脉滴注用用注射液液”,≥100ml（与欧美美不同））。（2）注射用用无菌粉粉末：冻冻干、喷喷雾干燥燥、结晶晶法得到的的粉末、、块状物物。（3）注射用用浓溶液液注射剂剂2、检查项项目增【澄明度】：改为[可见异物物]并拟增仪仪器法过过渡。修【不溶性微微粒】：供静脉““溶液型型”注射射液、粉粉针（原为100ml以下不检检）。修【热原】或【细菌内毒毒素】:供静脉用的注注射液或输液。原则性要求乳液型注射液液不得有相分分离“现象””抗氧剂、抑菌菌剂问题（限限制与限量、、标签必须声声明）栓剂1、修订分类直肠栓、阴道道栓、尿道栓栓2、检查项目【微生物限度】：增订美国法定、日日本GMP、欧洲-法定胶囊剂1、修修订订分分类类、、增增加加定定义义缓释胶囊囊、控释释胶囊肠溶胶囊囊：补充充“肠溶溶颗粒与与小丸””（微丸丸胶囊不不作为一一种分分类——按释放特特性，USP亦然）2、检查项项目原则性要要求内容物包包衣颗粒粒的残留溶剂剂（参ICH分类制定定限度））软膏剂乳乳膏膏剂糊糊剂1、修订分分类、增增加定义义乳膏剂糊糊剂剂单单列2、检查项项目原则性要要求混悬性软软膏、糊糊剂强调调粒度控控制；乳膏不得得有相分分离、酸酸败胀气气等现象象无菌与微微生物问问题（7天改为14天）眼用制制剂剂1、分类与与定义眼用液体体制剂：：滴眼剂（（原）洗洗眼剂、、眼内注射溶液液眼用半半固体体制剂剂：眼膏剂剂（原原）眼眼用凝凝胶剂剂、眼用乳乳膏剂剂眼用固固体制制剂：：眼丸剂剂、眼眼膜剂剂、眼眼内插插入剂剂眼药水水片：：眼用用制制剂剂2、检查查项目目混悬型型滴眼眼剂【沉降体体积比比】：单、、多剂剂量均均检【金属性性异物物】：眼膏、眼眼用乳膏、、眼用凝胶胶【含量均匀度度】：单剂量眼眼用半固体体或固体（（≤2mg或2%）或多剂量量的半固体体（≤2mg或2%）【可见异物】：眼用液体体制剂【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最最低装）眼用制制剂原则性要求求眼用制剂应应符合相应应的制剂要要求眼用制剂应应于阴凉处处（＜20℃）？多剂量眼用用制剂开启启后不应超超过4周（标签应应注）丸剂1、分类与定定义滴丸丸、、糖糖丸丸、、原原小小丸丸：：增增订订；；粒粒径径0.5～2.5mm2、检查项目【重量差异】：增单剂量小小丸的检查原则性要求：：包衣丸剂应检检查残留溶剂剂气雾剂粉粉雾剂喷喷雾剂1、分类与定义义吸入：增吸入喷雾剂非吸入：增非吸入喷雾剂剂外用：增外用粉雾剂气雾剂剂2、检查项目【雾滴（（粒））分布布】：原[有效部部位药药物沉沉积量量]吸入气气雾剂、、吸入入粉雾雾剂、、吸入入喷雾雾剂【喷射速速率】：非定定量气气雾剂剂（非非吸入入）【喷出总总量】：非定定量气气雾剂剂（非非吸入入）增增，原原只为为外用喷雾雾剂【无菌】：用于于烧伤伤、严严重损损伤或或溃疡疡的气气雾剂剂、粉粉雾剂、喷喷雾剂剂(原只为为外用用气雾雾剂、、外用用喷雾雾剂)【含量均匀匀度】：胶囊型型及泡囊囊型粉雾雾剂（≤≤2mg或≤2%）植入入剂剂严封无菌固体体—条、块—注射或手手术糖浆浆剂剂含糖量问问题≥45%——欧洲药典典尤应注意意抑菌能能力问题题45%～65%的口服溶溶液转为为糖浆，，微生物物限度作作为必检检项目。。颗粒剂剂1、分类与与定义普通可溶溶颗粒（（颗粒））、混悬悬颗粒、、泡腾颗颗粒、肠肠溶颗粒粒、缓释释颗粒、、控释颗颗粒2、检查项项目【粒度】与原一致致；删细细粒剂【干燥失重重】含糖颗粒粒80℃减压干燥燥；通常在105℃℃干燥【溶化性】混悬颗粒粒除外颗粒剂剂原则性要要求混悬颗粒粒：应进行溶溶出度检检查肠溶、缓缓释、控控释颗粒粒：应进行释释放度检检查≤2mg或2%的颗粒：：应进行含含量均匀匀度检查查薄膜包衣衣颗粒：：应进行有有机残留留溶剂检检查口服溶液液剂口口服服混悬剂剂口口服乳乳剂1、分类与定定义口服溶液剂剂、混悬剂剂、乳剂口服滴剂作作为上述剂剂型的特指指与补充2、检查项目目【沉降体积比比】：单剂量口口服混悬剂剂亦检口服溶液剂剂口口服混悬剂剂口口服乳剂【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最低装装量）【含量均匀度度】：≤2mg或≤2%，限度为20%原则性要求求：口服乳剂：：以半径10cm，4000rpm，15’，不得分层层。口服混悬剂剂标签上应应注明“用前摇匀”、滴剂标明明滴与毫升升数换算。。散剂1、分类与定定义2、检查项目目【干燥失重】：一般散剂剂105℃干燥；含糖糖散剂80℃减压干燥。。【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最最低装量））【装量差异】：与平均装装量（标示示装量）比比较原则性要求求：局部用散剂剂应做粒度度检查局部用散剂剂—最细粉耳用制制剂1、分类与定定义耳用液体：：滴耳剂、洗洗耳剂、耳耳用喷雾剂剂耳用半固体体：耳用软膏、、乳膏、凝凝胶耳用固体：：耳用散剂、、耳丸耳用制制剂2、检查项目目【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最最低装量）【含量均匀度度】：单剂量半半固体或固固体（≤2mg或≤2%）原则性要求求：耳用制剂应应符合相应应剂型规定定；多剂型开启启后就不超超过4周（标签应应注明）鼻用制制剂1、分类与定定义鼻用液体：：滴鼻剂、洗洗鼻剂、鼻鼻用喷雾剂剂鼻用半固体体：鼻用软膏、、乳膏、凝凝胶鼻用固体：：鼻用散剂、、粉雾剂、、棒剂2、检查项目目【装量】：单剂量（（≥标示量量）；多剂剂量（按最低装装量）鼻用制制剂【含量均匀度度】：单剂量半半固体或固固体（≤2mg或2%）【无菌】：用于手术或或严重损伤伤的鼻用制制剂原则性要求求：鼻用制剂应应符合相应应剂型的规规定多剂量开启启后应不超超过4周（标签应应注明）洗剂冲冲洗剂灌灌肠肠剂1、分类与定定义冲洗剂、灌灌肠剂、增增订2、检查项目目【装量】单剂量（≥≥标示量））；多剂量量（按最低低装量）【无菌】冲洗剂应无无菌【微生物限度度】洗剂灌灌肠剂【热原】或【内毒素】冲洗剂洗剂冲冲洗剂灌灌肠肠剂原则性要求求：冲洗剂（应应澄明）与与血液等，，一次性使使用。冲洗剂应严严封，灌肠肠剂应密封封，洗剂应应密闭。洗剂、灌肠肠剂开启后后应不超过过4周（标签应应注明，欧洲洲强调抑菌菌剂或无菌菌）。搽剂涂涂剂涂涂膜剂剂1、分类与定定义涂剂、涂膜膜剂、增订订2、检查项目目【装量】:单剂量（≥≥标示量））；多剂量量（按最低装装量）。原则性要求求：开启后应不不超过4周（标签应应注明）。。凝胶剂剂1、分类与定定义乳胶剂、胶胶浆剂增补补2、检查项目目【无菌】用于严重损损伤的凝胶胶剂【粒度】混悬型凝胶胶剂不不得检出＞＞180μm贴剂1、分类与定定义药物贮库-（缓控释层层）-粘合剂层-皮肤-大循环2、检查项目目【重量差异】、【面积差异】－－删【含量均匀度度】：均应检查查（原为≤≤2mg或≤2%）【粘附力】：增（初粘粘力、持粘粘力、剥离离强度）【微生物限度度】：增原则性要求求：压敏胶中如如采用有害害溶剂，应应检残留溶溶剂标签中应注注明：每帖帖剂量、作作用时间、、有效面积积及单位时间间释放量（（透皮贴））。附录检检测方法ⅣA紫外-可见分光光光度法1、术语紫紫外-可见分光光度法法－－紫外外分光光光度法吸光度－－吸收收度2、仪器校正正吸吸光度准准确度λ(nm)

235

257313

350

E124.5±1%↓123.0-126.0（±1.2%）

144.0±1%↓142.5-146.0（±1.30%）48.62±1%↓47.0-50.3（±3.5%）106.6±1%↓105.5-108.5（±1.5%）

ⅣA紫外-可见分光光光度法3、对溶剂的的要求截止使用波波长4、狭缝宽度度小小于波带带半高宽的的1/10，以不减小吸光光度为准。。5、溶液pH值对吸收的影影响6、计算分光光光度法一般不宜用用作含量测测度－－应慎重7、比色法作作为为测定法之之一合并于本法中ⅣC红外分光光光度法1、波数精度度由2000-400cm-1±4cm-1和4000-2000cm-1±8cm-1改为～1000cm-1±1cm-1和～3000cm-1±5cm-1。2、分辨率1583-1589cm-1＞12%T2851-2870cm-1＞18%T3、同一化合物物收入不同同卷次，以以后卷图谱谱为准，前卷图谱仅仅作参考。。ⅣC红外分光光光度法4、多晶问题题（1）规定样品品前处理方方法（2）当未规定定药用晶型型时，可采采用对照品品，并用适当溶溶剂并行重重结晶。5、制剂的红红外鉴别（1）品种正文文中规定预预处理方法法（2）辅料无干干扰，与原原料药的标标准图比对对。（3）如辅料干干扰不能完完全消除，，在指纹区区可规定3～5个待测成份份的特征吸吸收峰(cm-1)，其误差应小小于0.5%。ⅣD原子吸收分分光光度法法删除杂质检检查法（相相当于标准准加入法，，无实用性性）。ⅣE荧光分析法法原测定方法法为单点比比较法，并并规定Rx/Rr=0.5～2.0，如比值不在在此范围，应应调节浓度后后再测。荧光线性范围围窄，当偏离离线性时，改改用工作曲线线法。ⅤB薄层色谱一、仪器与材材料1、固定相或载载体粒径10～40μm→5～40μm2、喷雾器、显显色剂与荧光光检测（增））二、操作方法法1、点样点样直径2～4mm，点间距1.0～2.0cm2、展开单向、双向、、多次3、薄层扫描（（删去）ⅤB薄层色谱三、系统适用用性试验（新新增）1、检测灵敏度度限度对照溶液液应显示清晰晰斑点2、比移值鉴别，杂质定定位3、分离度待测物中难分分离物质对应应能清晰分离离鉴别待测对照品与与结构相似的的参照物应分分离杂质检查杂质对照品与与待测物主成成分应分离ⅤB薄层色谱四、测定法（（新增）鉴别同浓度对照品品溶液颜色与位置应应一致斑点大小与颜颜色深浅也应应大致相同杂质检查杂质对照品、、自身对照、、杂质斑点数、、单个杂质量量、杂质总量量五、检视（新新增）本色、显色、、荧光、荧光光猝灭等ⅤD高效液相色谱谱法1、色谱柱：柱性能（载体体的形状、粒粒径、孔径、、表面积等、化化学修饰），，手性柱2、检测器：UV、F、DR、EC、ELS、MS等采用ELSD时，由实验决定是是否需要进行对数转换。。3、系统适用性性试验：二个主要指标标（1）难分离物质质对的分离度度（2）重复性ⅤD高效液相色谱谱法4、拖尾尾因子子0.95＜T＜1.05峰高法法定量量5、明确确了杂杂质测测定中中准确确积分分的涵涵义C＜0.5%，RSD＜10%0.5%≤C≤2%,RSD＜5%C＞2%，RSD＜2%6、在加校正正因子的的自身对对照法中中，明确确了以主主成分为参照照的相对对保留时时间，用用于规定定杂质的的定位，并与与校正因因子一起起载入品品种正文文中。ⅤE气相色谱谱法1、色谱柱柱：填充柱，，毛细管柱柱、柱径径、固定定液2、检测器器：FID、TCD、NPD、PSD、ECD、MSDⅤE气相色谱谱法3、测定法法：内标法，，外标法法和面积积归一化化法，另增加标标准加入入法，主主要用于于顶空进进样AisCx＋ΔCx=AxCxΔCx∴Cx=Ais－1AxAis为加入对对照品后后，组分分x的峰面积积ⅤG毛细管电电泳MECC项下增加加1、常用离离子型胶胶束剂十二烷基基硫酸钠钠（一））十六烷基基三甲基基溴化铵铵（＋））2、手性添添加剂环糊精、、冠醚、、胆酸盐盐、特种种纤维素和球蛋蛋白等ⅤG毛细管电电泳3、增加了了基本操操作一节节其中对毛毛细管的的处理方方法，操操作缓冲冲液和添添加剂的的种类、、浓度、、pH值等的选定，，操作参数的的设置以及影影响定量测定定的因素等都都作了必要的的说明。ⅤH分子排阻色谱谱法新增加的一个个附录。取代了原来的的多糖的分子子量与分子量量分布测定法法。一、设备与技技术指标基本本同HPLC在检查高分子子杂质时，当当单体与二聚聚体不能基线线分离规定二聚体的峰高高R=＞2单体与二聚体体之间的谷高高ⅤH分子排阻色谱谱法二、测定法选择与分子量量相适应的色色谱柱与对照照品，由标准准曲线或回归归方程计算分分子量。1、蛋白质多肽肽的分子量测测定2、生物大分子子聚合物（多多糖、多聚核核苷酸和胶原蛋白等等）的分子量量或分子量分分布测定3、高分子杂质质测定（抗生生素）ⅥE旋光度测定法法如何表示物质质的比旋度[α]tD=×××（溶剂，浓度度）ⅥG黏度测定法1、测定温度及及控温精度除另有规定外外20℃±0.1℃2、动力黏度计计算公式原公式动力黏度=K·α现公式动力黏度=K·（T/ω）3、介绍了四种种常用旋转粘粘度计及其测测定原理ⅥHpH值测定法增加了一种饱饱和氢氧化钙钙标准缓冲液液（12.63，20℃）。标准缓冲液取基准试剂，，用药典方法法配制国家计量科学学研究院发放放的标准缓冲物质质。ⅧL干燥失重测定法恒温减压干燥燥条件：除另有规定定外温温度60℃，压力＜2.67kPa(20mmHg)ⅧN炽灼残渣检检查法明文规定，，当供试品品分子中含含有碱金属属或氟元素素时，应使使用铂坩埚埚。ⅧP残留溶剂测测定法1、需检查的的残留溶剂剂及其限度度，同ICH的规定2、方法GC，具体方法法由品种正正文规定3、色谱柱毛细管柱SE-54，DB624，PEG20M填充柱高分子多孔孔小球或涂涂渍适宜固固定液的填充充柱ⅧP残留溶剂测测定法4、系统适用用性试验柱效5000（毛细管）），1000（填充柱））分离度大于1.5重复性进样3～5次RSD＜5%（内标法））RSD＜10%（外标法））ⅧP残留溶剂测测定法5、溶液制备备溶剂应兼顾供试试品与待测测溶剂的溶溶解度，水，DMF、DMSO取样量供试品0.1～1g对照液浓度度称重取样限度检查规定限度配配制含量测定实际残留配配制，浓度度相最好检检以不超过2倍为宜。ⅧP残留溶剂测测定法6、测定法顶空75～85℃，30～60min，1ml，重复进样2次直接进样2μl重复进样3次计算限度检查（（一类、部部分二类））内标、外标法含量测定（（含量超过过0.1%的二类或需需要含量控控制的三类类）内标法法、标准加加入法ⅧQ热分析法前言相律在热分分析中的应应用1、热重分析析结晶溶剂与与吸附溶剂剂，水分测定2、差热分析析与差示扫扫描量热分分析二者者记记录录的的都都是是热热效效应应，，曲曲线线相相似似。。ⅧQ热分析法3、DTA与DSC的应用（1）转换温度度开开始温温度与峰值值温度（2）转换热焓焓M·ΔH=K·A（3）纯度测定定ⅧR药用水中总总有机碳测测定法（新新增）1、测定原理理氧氧化成CO2，气体分析析2、判定Cs·ru0.42××≤≤0.50mg/Lrs-rwⅨA溶液颜色检检查法1、增加了前前言溶液颜色反反映纯度无色或几乎乎无色：颜颜色浅于所所用溶剂或浅于用水水稀释1倍的相应色调调1号ⅨA溶液颜色检检查法2、三法：比色管法吸光度色差计法ⅨA溶液颜色检检查法3、色差计法法的适用范范围供试液与对对照液颜色色接近，或或二者色调调不一致，，目视比色色难以区分分深浅时。。如标准中规规定有二种种色调，而而供试液的的色调介于于二者之间间，目视法法难以判定定更倾向于于何种色调调时，则以以供试液与与水的色差差值ΔE﹡应不大于二二种规定色色调的标准准比色液与与水的色差差值的平均均值。即ΔE﹡≤（ΔE1﹡+ΔE2﹡）/2ⅨC注射液中不不溶性微粒粒检查法1、名称:＞50μm澄明度可可见异物2～50μm不溶性微粒粒不不可见微粒粒2、光阻法和和显微镜法法检验结论论不同时，，以后者为准。3、取样体积积5ml（2ml）ⅨC注射液中不不溶性微粒粒检查法4、环境及溶溶剂10ml,≥10μμm,＜10粒；≥25μm,＜2粒,光阻法，显显微镜法5、增加小针针剂检查≥25ml同大输液＜25ml（粉针）也也可合并并使总体积积大于20ml6、供试品数数量3个容器以上上ⅨC注射液中不不溶性微粒粒检查法7、判定光阻法：≥100ml，＞10μm≤25粒/ml，＞25μm≤3粒/ml＜100ml，＞10μm≤6000粒/支，＞25μm≤600粒/支（含无菌粉粉针）显微镜法：：＞100ml，＞10μm≤12粒/ml，＞25μm≤2粒/ml≤100ml，＞10μm≤3000粒/支，＞25μm≤300粒/支（含无菌粉粉针）ⅨD结晶性检查查偏光显微镜镜法增加第二法法X射线粉末衍衍射法（XRD）ⅨE粒度与粒度度分布测定定法第一法（显显微镜法））用于测定制制剂的粒度度大小或限度第二法（筛筛分法）第三法（光光散射法））新增用于测定原原料药及制制剂的粒度分分布，20μm～3500μm。1、原理：米氏散射理理论和弗朗朗霍夫近似似理论ⅨE粒度与分布布测定法2、测定法湿法乳浊液混混悬悬液干法无合适分散散介质的固固体样品ⅨFX-射线粉末衍衍射法含量测定仅用于少数数特定的含含量问题定性鉴别主要用于晶晶型分析ⅨG渗透压摩尔尔浓度测定定法1、进一步明明确了渗透透压与渗透透压摩尔浓浓度的关系系2、明确了